DrugDiscovery@Home alpha, российский биомедицинский проект Налаштування

[ReMMeR]

Проект "DrugDiscovery@Home"

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

• Официальный сайт
• Официальный сайт проекта
• Официальная статистика по команде "Ukraine"
• Статус серверов проекта
• Статистика на фришниках
• Статистика на фришниках по команде "Ukraine"

----------------------------------------------------------------------------------------------------------
ТОП-20 участников:

----------------------------------------------------------------------------------------------------------
Дата основания команды - 22.04.2009 Капитан - ReMMeR
----------------------------------------------------------------------------------------------------------
Для присоединения к команде Украины:
1. Загрузите BOINC менеджер (Если его у Вас еще нет!)
2. Перейдите в "расширенный вид"
3. Выберите сервис ---> добавить проект
4. Введите адрес проекта http://boinc.drugdiscoveryathome.com/
5. Введите свои регистрационные данные.
6. Найдите нашу команду. Она называется Ukraine и адрес ее статистики вы могли видеть выше.
7. Если есть доступные для загрузки задания Вы их получите и начнете расчеты.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------
Новичкам: статья со скриншотами, как поставить и настроить BOINC-менеджер
----------------------------------------------------------------------------------------------------------
Полезная информация:
Для идентификации пользователя в BOINC могут служить 2 вещи:
1) пара e-mail/пароль
2) межпроектный идентификационный ID (Cross-project ID) - 32значное шестнадцатиричное число.

Если Вы пожелаете подключится ещё и к другому BOINC-проекту, то помните: чтобы не плодить новых аккаунтов при подключении к новому проекту или команде, нужно обязательно везде регистрироваться с одним и тем же Именем и EMAIL. если при регистрации в проекте указать другой e-mail , BOINC создаст новый аккаунт с тем же именем! В этом случае рекомендуется зайти во все ваши аккаунты и во все проекты и где надо поменять емейл на нужный. Через некоторое время ваши аккаунты сольются в один с одним cross-project-id.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------


О проекте:

Drug Discovery at Home (в пер. с англ., найди лекарство дома) — российский биомедицинский проект распределенных вычислений, основанный на платформе BOINC. Научные цели проекта DrugDiscovery@Home (DD@Home) связаны с исследованиями фолдинга белков, рака, старения, стволовых клеток, а также с поиском новых лекарственных средств от ряда заболеваний. Проект пока не имеет формальных отношений ни с одной фармацевтической компанией или академическим учреждением, а развивается на энтузиазме и за счет смешанной российско-американской группы разработчиков.

В настоящий момент проводится предварительное альфа-тестирование серверной части проекта и расчетного клиента DrugDiscovery@Home, основанного на таких известных пакетах специализированного ПО как GROMACS (симуляция молекулярной динамики биологических молекул) и Autodock (молекулярный докинг). Желающие принять участие в альфа-тестировании или помочь в техническом развитии проекта, могут обратиться лично к Андрею Воронкову — научному сотруднику МГУ и главному куратору DrugDiscovery@Home.

Ссылки по теме:

Текст взят из : Вики © Arbalet

Це повідомлення відредагував nikelong: Sep 12 2010, 20:53

[Tamagoch]

удалили мой аккаунт, хотят инвайт за регистрацию.... стоит ли?


зы. Кодак - юзер дня!

[Rilian]

удалили мой аккаунт, хотят инвайт за регистрацию.... стоит ли?

когда ?

инвайт могу достать

[Tamagoch]

инвайт могу достать

не смог зайти на сайт под своим мылом, пишет что нет такого
а я есть в стате команды? у меня были очки, судя по записям polarseti


от инвайта не откажусь.... снова
попробую не отключаться от проекта, чтобы помнили

[Rilian]

Tamagoch,
http://boinc.drugdiscoveryathome.com/show_....php?userid=731

вышли мне в ЛС емейл с твоего аккаунта

[Death]

свежачок от админа проекта.

ну что, протянем руку помощи тянем руку помощи младшим братьям?



========


В общем с учетом того, что Джек занялся активно подработками проекту нужен девелопер. Платить могу только из личных денег, поэтому либо Джек же и будет если согласится на относительно скромные ставки или еще кого то поискать придется, ну или просто на всякий случай будем искать для страховки второго девелопера.
В общем нужен специалист для работы с проектом Drugdiscovery@home:

- Управление сервером BOINC, управление заданиями для распределенных вычислений, исправление багов
- Кросс-платформенная компиляция исходного когда разных приложений с открытым кодом
- Исправление и написание управляющих скриптов PHP, C++, perl


А до тех пор проект будет в некой спящей фазе...лично я бросать его не собираюсь, но тк я отвечал за программную часть, сосбтвенно используемые приложения, то теперь придется всю серверную BOINC часть осваивать с нуля практически в свободное от основное работы и семьи время.

[Alien]

оо, мне интересен этот проект, с точки зрения развития...
помните, мы типа такого же хотели сделать =).

если он нуждается, я бы ему мог бы помочь, как биолог.. чуть опыта работы в автодоке есть.. в громаксе больше.

Death, я думаю можно помочь, на условии, что проект будет официально при участии украинцев и задания могут отправлять тоже украинцы. Будет справедливо, если он будет требовать сертификаты личности по принадлежности к тем или иным гос. учреждениям. У каждого нашего ученого, кто занимается вычислениями такое есть. Так что со своей стороны мы можем гарантировать, что от нас не будут ставить проекты люди с улицы.
https://ca.ugrid.org/valids.php

[Death]

хочется также услышать Рильяна - он рулил кажется боинк сервером + знает ПХП и может компилить аппы.
Реммер тоже призывается в тред.

[ReMMeR]

Death, по настройке именно сервера - могу помочь если что.
Но не боинка. Ни разу не настраивал.
Рилян настраивал Боинк.

[Rilian]

насколько я помню Джек хотел сделать коммерческий проект и предлагать его можности лабам ? Почему бы им не объединиться с RNAWorld, раз они преследуют те же самые цели?

[Death]

как я понял джек пошол зарабатывать бабло и на ДД забил

[Death]

пригласил Андрея сюда.

надо уточнить какой объём трудозатрат потребуется и есть ли принципиальное согласие Рема, Рила и Эла ))))

[bestdrug]

пригласил Андрея сюда.

надо уточнить какой объём трудозатрат потребуется и есть ли принципиальное согласие Рема, Рила и Эла ))))

На данный момент в рабочий процесс внедрены следующие расчетные программы: GROMACS, Autodock.
Текущие ключевые задачи:
1. Нужно внедрить дополнительно две утилиты – фильтрацию баз соединений по физико химическим и фрагментным параметрам (это надо для отбрасывания заведомо токсичных соединений и тп). Софт с открытым кодом наиболее интересный подобран. Надо сделать кросс платформенную компиляцию, но ключевой момент – внедрить в рабочий процесс (чекпойнты там сделать и тп) и отловить как можно больше багов приводящих к сбоям на стороне клеинтов.
2. Из-за проблем с дисковым прсотранством, а также наверное каких то технический проблем (мы должны это обсудить с Джеком, но он ушел в подполье...просто дисковое пространство то вроде увеличили..) GROMACS сохраняет только последний фрагмент траектории. Т.ее. допустим считаем молекулярную динамику в течении 1 наносекунды, делим на 10 частей, каждая например по 100 пикосекунд. Надо решить проблему записи файлов на локальный диск
3. Внедрение в рабочий процесс скрипта MM PBSA для GROMACS. Здесь мне еще надо потестировать скрипт оффлайн тк он еще вообще в принципе не доработан. Было бы неплохо конечно подклчить программиста разбирающегося еще и в молекулярной динамике сюда.
Два первых пункта ключевые для того чтобы сделать первый полноценный испытания проекта с возможностью опубликования. Дальше публикацию надо использоавть для получения грантов. Третий пункт значительно уркасит рабочий процесс и может способствовать увеличению точности расчетов. Собственно Джек почти что доделал до конца первые два пункта , но после потери работы у него отношение к волонтерской деятельности сильно изменилось и хотя доделать осталось немного пока не очень получается его подключить.
4. Внедрение GPU версий. Над этим Джек сейчас работает.
5. Внедрение разных мелких и занятных вспомогательных утилит – типа распознавания структур в патентах с целью создания открытой базы патнетов с химическим поиском (аналог freepatents online, который сейчас стал платным к сожалению).
6. Внедрение софта для прогнощирования свойств ADME.
7. Софт для генерации новых структур лигандов методом de novo с пропусканием их потом через фильтры ADME, а также фармакофорные модели.
8. Свободный софт для адекватного создания фармакофорных моделей- такой найти надо сначала.


Исправление багов и увеличение количества усешных посчитанны

[Alien]

1- для каких целей вы используете громакс, для получения кластера структур, в эквиваленте гибкого рецептора? Возможно в случае фильтрации с помощью комбинированных вычислительных процедур, типа MM-PBSA, кластер уже неактуально?
2- софт для отбора лигандов вроде существует, мне кажется это можно и до запуска проекта сделать автору (правда я не уверен, что в течении нескольких дней все может сделать). Обратите внимание на pipeline pilot. Какие утилиты используете вы?
3- то что меньше наносекунд - это пикосекунды, шаг записи траектории выставляется в файле md.mdp.
4- какой метод, для оценочной функции свободной энергии будете использовать?
5- касательно исследуемых образцов, публикаций и грантов, здесь не все так плохо... к примеру M. tuberculosis, актуально и есть наработки.
6- пусть джек пока не тратит время на ГПУ, функционал там обрезан, если хотите точности пока упустите этот вопрос и сконцентрируется на других.
7- каким методом будете определять биологически-активную конформацию?

[bestdrug]

1- для каких целей вы используете громакс, для получения кластера структур, в эквиваленте гибкого рецептора? Возможно в случае фильтрации с помощью комбинированных вычислительных процедур, типа MM-PBSA, кластер уже неактуально?
2- софт для отбора лигандов вроде существует, мне кажется это можно и до запуска проекта сделать автору (правда я не уверен, что в течении нескольких дней все может сделать). Обратите внимание на pipeline pilot. Какие утилиты используете вы?
3- то что меньше наносекунд - это пикосекунды, шаг записи траектории выставляется в файле md.mdp.
4- какой метод, для оценочной функции свободной энергии будете использовать?
5- касательно исследуемых образцов, публикаций и грантов, здесь не все так плохо... к примеру M. tuberculosis, актуально и есть наработки.
6- пусть джек пока не тратит время на ГПУ, функционал там обрезан, если хотите точности пока упустите этот вопрос и сконцентрируется на других.
7- каким методом будете определять биологически-активную конформацию?

Спасибо за интересные вопросы.
1. Да, действительно одна из задач GROMACs в рабочем процессе - получение ансамблей структур, кластеризация и отбор репрезентативных или средних (на данный момент ориентируемся на репрезентативные плюс локальная минимизация) с последующим докингом (пока гибкий но тут тозе ансамбли интересная альтернатива). Однако это один из этапов. Есть тн модель релаксированного комплекса - те когда ансамбли берутся для уже известного лиганда, это упрощает задачу. Если речь идет о рецепторе где отсутствуют лиганды то смоделировать индуцированное соответствие таким образом намного сложнее в случае если конформация сайта связывания в активной и неактивной форме сильно отличаются (что имеет место быть для большинства подобных задач). Таким образом молекулярная динамика все таки актуальна для моделирования индуцированного соответствия и конформационного перехода в белках. Другой вопрос в том сколько времени моделируемого - длины траектории понадобится в разных случаях. Это можно обсудить отдельно. Второй момент - это растовритель. При ансамблях и докинге так по хорошему его надо убирать т.к. положение молекул воды не зная положения лиганда просчитать сложно и обратно, т.е да можно делать докинг с замещением воды, но с учетом опять таки динамических условий в реальности -измнений конформационных, а таке проблем с оценочными функциями в докинге, в общем молекулярная динамика представляется наиболее эффективным способом учета растворителя в явном виде. Кроме того, есть желание попробовать вообще говоря посмотреть корреляцию стабильности комплекса белок-лиганд при молдинамике с аффинностью - pKi например. А MMPBSA таки в данном случае не фильтровочная процедура, а процедура для ранжирования итоговых структур. Ну допустим сделали мы докинг отобрали средневзвешано по кластерам 100 лигандов с наилучими значениями усредненных оценочных функций, ввели в молдинамику после 10 наносекунд например 10 комплексов остались стабильными с сдвигом лиганда относительно сайта связывания например менее 3 ангстрем. Тогда дальше мы эти лиганды берем и просто как дополнительную процедуру для ранжирования используем MM PBSA. Можно и пожалуй нужно испольовать и другие доплнительные, например консенсусные и индивидуальные оценочные функции и т.п.
2. Если говорить про фильтрацию и генерацию 3D координат, то в общем то можно использовать локально уже сейчас, проблем нет. Потенциально рабочий процесс должен быть применен по отношению к большим базам данных, например виртуальнымх химическим прсотранствам с более чем 1 млрд соединений. Там очень много соединений, которые не пройдут фильтры и эти фильтры можно подстроить так чтобы проходило например только 10% реглируя жесткость критериев. На данном этапе есть на выбор несколько разных утилит. Ключевое требование - софт должен быть с открытым кодом. В целом софт можно уже использовать сейчас и я думаю так и сделать. К сожалению есть проблема с 3D генераторами - кроме OMEGA2 пока не видел генераторов, которые бы не портили бы ароматические системы - гнут циклы и соответственно смешщают все заместители и т.п. Это очень серьезно. Тот который мы рассматриваем сейчас - Frog2 один из наиболее приятных, но тоже страдает этой проблемой. Если знаете нормальный 3D генератор - дайте знать. Пока что для небольшой выборки соединений проблему удается решить разбиением ансамбля конформаций лигандов и выбором репрезентативных структур там такой проблемы не наблюдалось пока. А кластеризация для базы данных уже затратное дело. Pipeline pilot от Accelrys это коммерческая программа. Не могу использовать коммерческий софт не от МГУ не от исследовательского иснтиута где сейчас работаю (Норвегия) т.к. проект независимый и мы должны все сконструировать либо на свободном софте либо на своих мощностях. Насчет пилота для своей текущей работы рассматриваю как один из вариантов без привязки к DD@H.
В целом так вообще сейчас думаю что можно только с траекториями разобраться и можно сделать работу, хотя генерация 3х мерных координат все таки несколько напрягает, с неадекватными трехмерными структурами докинг начинать не хочется, а использование omega2 в проекте невозможно долгосрочно, только если 1 раз для статьи чисто академической и то если лицензию дадут.
3. Конечно пикосекунды, опечатался, сорри. Если мы 1 микросекунду в общей сложности наберем уже хорошо будет, но это для проектов а ля фолдинг если будет потребность, это отдельное направление. Речь не про шаг записи, который вообще в фемтосекундах, а про куски траектории, т.к. по 1 наносекунде мы пользователям не посылаем. Посчитали, что на средней машине 100 пикосекунд можно посчитать за какое то адекватное время, за сутки например или за часов 5-8 опять же какая машина. Но на самом деле надо для отдельных воркюнитов лучше даже уменьшить до 20-50 пикосекунд т.к. для волонтеров идеальное время расчтеа 1 задания где то от пары минут до 1-2 часов.
4. Автодоковская оценочная функция и MM PBSA как писалось выше но для энтальпийной части, а для энтропийной если будем то нормальные моды соответственно. Какие то дополнительные оценочные функции не знаю нужны или нет, но как писал выше рассматриваем скорее всего консенсус из всего что есть не по коммерческой лицензии и по отдельности тоже можно смотреть. У меня есть небольшой список, который надо доплнять.
5. Проблем с выбором биомишени, проверкой, сотруднчиества с биологчиескими группами в принципе особых нет. Тематики интересные и интересные биомишени и лиганды есть. Нас интересует регенеративная медицина и сигнальные пути стволовых клеток и противораковая терапия. Но в целом если проект заработает то академической коллаборации мы конечно будем рады и открыты для нее.
6. Нет Джек тратит, потому что функционал есть неурезанный. Молекулярная динамика с явно заданным растоврителем сейчас используется и для GROMACS и в NAMD. А может и еще где. Работ уже много интересных, по GROMACS - команда Folding@home.
7. Скорее это так по большому счету ансамбль конформаций и отчасти поэтому такой цели нет. В лучшем случае...построить фармакофорную модель трехмерную соответственно. Но для этого еще надо соответстующую утилиту и еще вопрос по каким принципам строить. Если есть что то типа динамической фармакофорной модели это вообще было бы идеально пока не слышал такого . Про свободный софт для построения фармакофорных моделей тоже не в курсе. Т.е.в целом интересует отбор биологчиески активных соединений. А биологчиески активную конформацию если уж задаваться такой цель можно выборать как усредненную или репрезентативную по итогам молдинамики, я больше сторонник репрезентативных т.к. усредненная имеет шанс быть дальше от эксперимента все таки, но вопрос как бы дискуссионный это можно по статьям посмотреить дополнительно.

[Alien]

бгалодарен за детальные ответы. попробую прокомментировать и помочь.

1- "Другой вопрос в том сколько времени моделируемого - длины траектории понадобится в разных случаях. Это можно обсудить отдельно."
Это достаточно сложный и очень важный момент. Конечно все зависит от процентного количества гибких участков в макромолекуле, но стоит рассматривать релаксационный период более 50 нс, в эквиваленте силового поля громос, ориентировочно для белка массой ~60-120 кДа. К примеру по исследованиям 5 годичной давности, когда проводили динамику тирРС человека, считалось, что релаксация наступает уже на 5 нс, но когда я начал использовать грид-инфраструктуру и мощные кластера, выяснилось то, о чем писал выше.

Исходя из этих данных, подготавливать проект и создавать кластер лучше локально на мощном кластере, ибо принцип лейки (1-2 ядра на задачу от волонтера) будет неприемлем из-за низкой скорости выполнения проекта.
Касательно воды, тоже согласен, очень важно и проблематично. Ведь много реакций катализа в активном центре происходит при участии молекул воды и от куда брать их координаты. В мире пока ориентируются на связи экспериментальных данных и проводят докинг направленно.
Но тут далеко не всем везет.
Исходя из того, что ресурсов много, можно использовать более точные оценочные функции, по идее, энергетика несильно долго считается.

2- "1 млрд соединений" это с учетом по сотне конформаций для каждого лиганда? То их вроде всего 8 млн.
по моим данным, лучше связки OMEGA + catalyst, пока что не придумали =). Есть ряд успешных проектов, которые были подтверждены экспериментально, базируясь на этом методе. Видел еще альтернативу, но нужно поискать в статьях, они заведомо хуже.
"с неадекватными трехмерными структурами докинг начинать не хочется, а использование omega2 в проекте невозможно долгосрочно, только если 1 раз для статьи чисто академической и то если лицензию дадут."
полностью согласен, сперва нужно убедиться что со структурой все ок. касательно лицензии, ну может на разные отделы или НИИ оформлять? =)) Не будет же сотни публикаций, в которых будет фигурировать ОМЕГА, можно и ссылаться, что было посчитано в рамках предыдущего.

3- Речь не про шаг записи, который вообще в фемтосекундах, а про куски траектории, т.к. по 1 наносекунде мы пользователям не посылаем.
эм, есть шаг расчета динамики, а есть там же и шаг записи хтс и трр, ниже. возможно кто-то удалил строчку, которой регулируют.
1 микросекунду на 1-2 ядра - это самоубийство считать методами БОИНК =))). Лучше использовать мощные кластера Норвегии, которых достаточно.
мы тут с ребятами как-то обсуждали и пришли к выводу, что задачи ФХ то может и интересно считать в БОИНК, но в докинге то рецепторы побольше будут и проводить расчеты более 1 нс, я сомневаюсь что есть смысл. ведь тут следующий фрейм зависит от предыдущего.

6- возможно с целью докинга, ограничения незначительны, но тут частично описано http://www.gromacs.org/Downloads/Installat...s?highlight=gpu
Просто коллеги биофизики экспериментировали с опенмм по расчету энергии, результаты удивили даже разработчиков, которые так и не дали внятных ответов и просили ждать дальнейшего развития. Вот и мы у себя считаем, нужно чуть подождать, нормального кода. Такие расчеты только еще дальше в дебри уведут. Но мы работаем с гпу акселерацией, в применении для анализа траекторий. Там сильно сложной математики нет и переживать не стоит.

7- из того что я знаю, фармакофорную модель строят за принципом суперпозиции к РСА или ЯМР, с кат-офом не более 2.5 А.

В целом очень рад, у вас действительно серьезный подход, только буду рад, в случае вашего активного развития. =))