Версія даної теми для друку

Автор: kornq Feb 20 2010, 16:36

(логотип не у нас!)

Поиск Лекарств от Лихорадки Денге, 2 фаза / Discovering Dengue Drugs - Together, Phase 2
17.02.2010

http://distributed.org.ua/forum/index.php?showtopic=890

• http://www.utmb.edu/discoveringdenguedrugs-together/
• http://www.worldcommunitygrid.org/forums/wcg/listthreads?forum=460
• http://www.worldcommunitygrid.org/research/dddt2/overview.do
• http://www.worldcommunitygrid.org/research/dddt2/news.do
• http://www.worldcommunitygrid.org/research/dddt2/researchers.do
• http://www.worldcommunitygrid.org/research/dddt2/faq.do
• http://www.worldcommunitygrid.org/team/viewTeamInfo.do?teamId=J8H4J4QPN1
• http://www.worldcommunitygrid.org/team/viewTeamMemberDetail.do?sort=points&teamId=J8H4J4QPN1
• http://www.worldcommunitygrid.org/stat/viewProject.do?projectShortName=dddt2

О проекте

Организаторы системы распределенных вычислений World Community Grid объявили о начале проекта Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2, в котором продолжится поиск новых лекарств от опасных заболеваний, вызываемых флавивирусами (Flaviviridae). Проект поддерживается Медицинским отделением Техасского университета (University of Texas Medical Branch, UTMB) в Галвестоне и Университетом Чикаго (University of Chicago) в Иллинойсе, США.

Проект призван обнаружить потенциальные лекарственные соединения, которые блокируют размножение в организме человека вирусов семейства Flaviviridae. К ним относятся вирусы, вызывающие такие опасные заболевания, как лихорадка Денге, желтая лихорадка, лихорадка Западного Нила, гепатит С и пр. Около 40% населения Земли проживают в регионах, где высока вероятность заразиться одним из перечисленных вирусов. Ежегодно более 1,5 млн людей лечат от лихорадки Денге. По некоторым оценкам, гепатитом С в мире заражено до 2% населения. Большой вред развивающимся странам наносят желтая лихорадка и лихорадка Западного Нила. К сожалению, эффективных препаратов для лечения этих заболеваний не существует, а паллиативная терапия обходится слишком дорого и при этом способна лишь ненамного снизить показатели летальности среди больных.

В рамках проекта Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2 ученые сделали ставку на поиск ингибиторов вирусной протеазы NS3.



Протеаза NS3 – фермент, играющий ключевую роль в репликации (размножении) вируса в организме человека. Последовательность аминокислот и атомная структура NS3 практически одинаковы для всех флавивирусов. К тому же строение протеазы прекрасно известно, поэтому исследователи надеются с помощью вычислительных методов найти эффективные лекарственные средства – химические соединения, блокирующие работу NS3.

Ученые из UTMB и Чикагского университета уже обнаружили вещества, замедляющие в клеточных культурах работу протеазы вирусов, вызывающих лихорадки Денге и Западного Нила. Однако необходим дополнительный поиск перспективных лекарственных средств, к которым флавивирусы имеют минимальную резистентность. В этом вопросе ученые активно сотрудничают с сообществом World Community Grid, многотысячная армия участников которого предоставляет вычислительные ресурсы своих компьютеров для проведения научных исследований.

В августе 2009 года закончилась http://distributed.org.ua/forum/index.php?showtopic=1671. Вычисления производились с помощью специализированной программы для молекулярного докинга – AutoDock, разработанной доктором Олсоном (Olson) и его сотрудниками из Научно-исследовательского института Скриппса).



В ходе вычислений было произведено моделирование взаимодействия с протеазой NS3 около 3 млн потенциально эффективных малых молекул, из которых было отобрано несколько тысяч самых перспективных.

К сожалению, чаще всего до 90-95% соединений, отобранных на первом этапе виртуального (”in silico”) скрининга веществ-кандидатов, оказываются бесполезными при лабораторных исследованиях. Поэтому до начала тестирования in vitro необходимо выбрать из найденных молекул наиболее эффективные. Для этого и предназначена вторая фаза проекта. (Впрочем, в UTMB уже приступили к «пробирочным» испытаниям некоторых из найденных веществ, показавших высокую активность в биохимических тестах.)

В ходе работы Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2 планируется отсеять ложноположительные соединения, найденные в первой фазе проекта, с помощью еще одной программы для молекулярного докинга – CHARMM, разработанной Мартином Карплюсом (Martin Karplus) и его сотрудниками в Гарварде. По итогам вычислений будут отобраны молекулы, показывающие наибольшее сродство с протеазой флавивирусов. Именно по результатам второй фазы проекта в лабораторию UTMB попадут химические соединения, которым суждено со временем стать новыми лекарствами от смертельно опасных лихорадок.

Для контроля качества вычисленій будут проведены исследования на таких целях:
The naming conventions for our quality control systems are:
ts01 = HIV protease and its known binders/non-binders
ts02 = trypsin and its known binders/non-binders
ts03 = HIV reverse transcriptase and its known binders/non-binders
ts04 = influenza virus neuraminidase and its known binders/non-binders
ts05 = human estrogen receptor and its known binders/non-binders
ts06 = lysozyme and a small set of known binders/non-binders - Mar 22, 2010
(this is a control set to compare with some supercomputer runs)

Плюс еще будет 18 "реальных" целей проекта

Как получить больше рассчетных заданий

В проекте редко бывают задания и необходимо набирать их в кэш БОИНКа. как это сделать:

1) сделайте новый профиль тут в https://secure.worldcommunitygrid.org/ms/device/viewProfiles.do

2) Выберите DDDT2 и уберите галку "If there is no work available for my computer for the projects I have selected above, please send me work from another project."

3) Выставьте этот новый профиль для нужной машины открыв http://www.worldcommunitygrid.org/ms/device/viewDevices.do, и выбрав там нужный хост.

4) Выставьте в БОИНК-менеджере на машине кэш на 9 дней.

Удачного улова и рассчетов

Карта распространения болезней


Информация
В проекте надо посчитать 22,108,000 заданий (кворум 2), что примерно равно 6,500 процессорных лет!

График проекта


Скриншот проекта


Полезные ссылки
* http://prostonauka.com/startoval-proekt-Discovering-Dengue-Drugs-Together-Phase-2

Автор: Arbalet Feb 23 2010, 23:21

Кому интересно, перевел с англ. о второй фазе проекта - http://prostonauka.com/startoval-proekt-Discovering-Dengue-Drugs-Together-Phase-2.

Автор: Sergyg Feb 24 2010, 01:27

спасибо за букфы, очень интересно: теперь расчеты могут дать (если повезет) конкретное лекарство. В принципе.
Т.е. 1 фаза - обширная и предварительная.
2-я - теоретически, уже в скором времени может дать материал для практических экспериментов.
Да уж, по идее, количество должно переходить в качество. Хватит ли количества (фаза1) в этом случае??? /риторический вопрос, но очень хотелось бы.../

Автор: Tamagoch Feb 24 2010, 10:08

фаза2 требует 1 гиг оперативы на каждое задание?
к сожалению с таким требованием, не смогу считать...

Автор: kornq Feb 24 2010, 23:53

Arbalet
Спасибо за перевод.
А нащёт 1 гига оперативы на WU они загнули.

Автор: Arbalet Feb 25 2010, 11:53

Rilian, если будешь использовать перевод, то бери сразу вот этот вариант, отредактированный профессиональным биологом: http://www.vechnayamolodost.ru/pages/drugienaukiozhizni/raspvychpo50c5.html

Автор: Sergyg Feb 25 2010, 19:33

да, только в сокращении млн. ставится точка, и если Олсон - женщина, то написано правильно, но если мужчина, то будет с окончанием, т.е. склоняется и слово "сотрудники" также нужно согласовать в падеже. Типа, вот.

Автор: Arbalet Feb 25 2010, 20:00

Ценные замечания, спасибо! Только по поводу млн не соглашусь - http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9C%D0%BB%D0%BD, мы же не обрезаем слово. И, кстати, на сайте Вечная Молодость есть замечательная фича Орфус, как раз для того, чтобы отправлять подобные апичаке.

Автор: tiss Feb 25 2010, 20:48

А как задания по калорийности?

Автор: Sergyg Feb 25 2010, 21:48

Arbalet и я соглашусь, что нужно залезть в словарь русского языка и посмотреть. Просто я помню, что во всех советских книгах млн. был с точкой. Хотя у меня и амнезия. Помню, что она у меня есть
Кстати, есть схожий вопрос, хотя мне сейчас это не нужно в практике Как писать грн. ? Обычно пишут с точкой, но с другой стороны это не сокращение, т.е. пропущены гласные? но и не аббревиатура - точно. Скорее всего, мы все успели забыть, т.к. это вроде как такой способ сокращения слова - с пропуском гласных букв. Т.о. и млн. и грн. - один и тот же случай.
Сорри, tiss, мы тут не в твоем вопросе копаемся
а Википедия и прочее - не авторитет. Даже МС Офис - не всегда прав.

Автор: Arbalet Feb 25 2010, 22:03

Sergyg, на gramota.ru утверждают, что правильно млн без точки писать, хотя и за точку в конце вас никто не будет бить ногами , а вот грн. обычно пишут с точкой.

Автор: Rilian Feb 25 2010, 22:58

заданий щяс нет - будут позже. сейчас считаются 1000 мега-больших ВЮ, потом результаты отправятся ученым, и потом они создадут новые пачки маленьких ВЮ для всех.

Автор: Rilian Mar 7 2010, 01:33

The following information should help to decipher some of the additional workunits that we will soon distribute.

We need to perform several quality control calculations during this phase of “Discovering Dengue Drugs-Together”. These calculations are in addition to our free energy drug discovery calculations against proteases from dengue, West Nile, and hepatitis C viruses. Large numbers of control calculations are necessary to accurately benchmark the novel and unprecedented free energy calculations used in this project. Unfortunately, these quality control calculations are too time-consuming to execute using off-grid supercomputer resources, and thus must be run on World Community Grid.

For the control calculations, we will dock well-characterized proteins against small molecule libraries that contain a few dozen known binders and a few thousand non-binders. These proteins are part of the stringent benchmarking and validation database known as the Directory of Useful Decoys (www.dud.docking.org).

The naming conventions for our quality control systems are:
ts01 = HIV protease and its known binders/non-binders
ts02 = trypsin and its known binders/non-binders
ts03 = HIV reverse transcriptase and its known binders/non-binders
ts04 = influenza virus neuraminidase and its known binders/non-binders
ts05 = human estrogen receptor and its known binders/non-binders

Again, we thank you for helping us discover dengue drugs together.

All my best,
Stan Watowich
Influenza Antiviral Drug Search and Discovering Dengue Drugs - Together Scientist

Автор: Rilian Mar 7 2010, 01:51

обновил шапку

Автор: Rilian Mar 8 2010, 18:02

Texas Advanced Computing Center, IBM and World Community Grid celebrate research milestones


Child with dengue fever (Bairo Pite Clinic, Timor-Leste), by Robin Taudevin

Texas Advanced Computing Center (TACC) and World Community Grid have played a key role in helping Dr. Stan Watowich, from The University of Texas Medical Branch, complete Phase 1 of his research project to discover chemical compounds that can be effective against Dengue Fever.

World Community Grid members have contributed more than 320,000 years of volunteer computing time to solve pressing scientific problems. The Texas Advanced Computing Center (TACC) has supported World Community Grid both as a resource provider and as an active collaborator on several of the research projects. TACC and World Community Grid helped Dr. Stan Watowich, the Principal Investigator for the "Discovering Dengue Drugs – Together" project, complete Phase 1 of his research project. Phase 2 is now underway.


Dr. Stan Watowich

Более подробно - в пресс-релизе на сайте университета

http://www.tacc.utexas.edu/news/feature-stories/2010/five-years-half-a-million-members-and-300000-years-of-service-to-society/

Автор: Rilian Mar 8 2010, 18:11

DDDT-2 Work Unit distribution updated
Greetings all,

We are making a few changes to how work units are distributed to members for DDDT-2. The reason for these changes, we would like to have more members being able to participate. We have been saying that when the type C's come, more work will be available to the members. So with that thought in mind, we are going to make these changes to help get the type C work units running.

1. New type A work units will be sent to reliable hosts only with a 7 day turnaround. This means they will get scheduled first on the grid to the generally faster 24/7 machines on the grid.
2. Type B work units will be sent out with priority 1. This means they will go to all members, but will be pushed to the top of the queue when sending work units, meaning they'll get B work units if they're available over type C work units.
3. On type A work units, some error out within seconds of the work unit starting. These work units are automatically counted as complete on our end to help off load the batches quicker with less intervention on our part.
4. If a type A work unit has completely exit 29 out and there is runtime associated with it, then credit is granted to all members on that work unit. We realise these work units may have run 24 hours before failing. So members should get credit for this work. (Please note that this is starting now)

We are still working closely with the researchers in hopes to get more new work. Please be patient with us and remember, this project will have periods of no work being available (this being one of them).

Let me know if you have any questions,
-Uplinger
https://secure.worldcommunitygrid.org/forums/wcg/viewthread_thread,28648

Автор: Arbalet Mar 8 2010, 18:27

500 тысяч участников и 320 тысяч лет процессорного времени в WCG - это очень круто!

Кстати, биологи считают, что только 200 тысяч лет назад люди обособились в отдельный биологический вид. Так давно это было. А тут у нас 320 тысяч лет - какие грандиозные цифры...

Автор: Rilian Mar 8 2010, 18:39

Надеемся и будем надеяться что эти 320000 процессорных лет потрачены с пользой!

Из этой суммы кстати 377 лежат в копилке лучшей команды в мире - Ukraine

Автор: Rilian Mar 14 2010, 01:44

Есть ВЮ типа "C" и их очень много. Собственно, проект вступил во вторую фазу для большинства кранчеров.

Автор: Rilian Mar 14 2010, 15:47

И, ура!, наша команда посчитала первую ВЮ в проекте DDDT2

http://www.worldcommunitygrid.org/ms/team/viewMyTeam.do

Автор: Arbalet Mar 14 2010, 16:08

Тысячи кранчеров ринулись добывать золотые сапфировые бейджи DDDT2

Автор: Brodyaga Mar 23 2010, 15:53

На сайте объявление висит, что 26.03.10 стартует соревнование по Discovering Dengue Drugs - Together, Phase 2, есть несколько вопросов:
1. Мы участвуем?
2. Если участвуем, то есть ли смысл заранее переключится на данное иследование или лучше "день в день"?
3. Что за тип соревнований - "Increase in Points"? И где можно ознакомится с типами соревнований?

Автор: tiss Mar 23 2010, 17:40

Я бы предпочел смотреть http://distributed.org.ua/forum/index.php?s=&showtopic=2081&view=findpost&p=29243 и выбирать нужный подпроект в зависимости от указаний рилиана.

Автор: Rilian Mar 23 2010, 17:57

Соревнований очень много, мы участвуем всегда и во всех ("вступает" в соревнование командой - капитан, то есть я). Крупные соревнования, где соревнуются интересные команды, я периодически объявляю в http://distributed.org.ua/forum/index.php?showtopic=2081. -- Обновил ЧяВо

А по теме: в DDDT2 за месяц нашей команде перепало 5 ВЮ. Заданий в проекте нет, и если они выдаются - то очень в маленьком количестве на самые быстрые компьютеры (те которые стабильно возвращают посчитанные ВЮ менее чем за 2 дня)

Автор: Rilian Mar 24 2010, 11:45

Удивительно, но за ночь один из компов таки поймал DDDT2-шную жабу типа "А"

ts02_ b212_ ps0000_ 1--

Кранчиться должна несколько дней ...

Автор: vitalidze1 Mar 24 2010, 11:48

Rilian,
АГА в мене по прогнозам боінка 55-65 годин в залежності від компа.

Автор: Rilian Mar 26 2010, 01:56

Появилась новая пачка маленьких заданий типа "C".

Любители лихорадки, налетайте

Автор: Buck Mar 26 2010, 15:09

Отметелил одно...

Автор: Rilian Mar 26 2010, 16:35

у меня 2 ВЮхи уже. Первая будет считаться 100 часов, вторая досчиталась за 50 минут, но ждет валидации ...

Автор: Rilian Mar 29 2010, 12:37

Досчитал одну ВЮ типа "А" за 83 часа на 2Ghz

Автор: corsar83 Apr 3 2010, 13:35

А мне чото за эти пару недель не одной не перепало . Говорит заданий нет и шлёт другие проекты.

Автор: Rilian Apr 3 2010, 14:28

аналогично.

заданий пока еще очень мало, и новые порции успевают разобраться 400000 юзерами за несколько минут

Автор: Rilian Apr 16 2010, 00:52

проект официально переведен из "Активного" в "Работающий с перерывами" (то есть задания будут выдаваться периодически). Поэтому если у вас выбран только DDDT2, рекомендую https://secure.worldcommunitygrid.org/ms/viewMyProjects.do "If there is no work available for my computer for the projects I have selected above, please send me work from another project."

Автор: tiss Aug 12 2010, 17:08

08/12/10 17:57:44 World Community Grid Starting task ts05_a091_pqb010_1 using dddt2 version 617


Поймал целых 7 заданий!

Автор: Rilian Aug 12 2010, 21:59

угу. я тоже штук 5-10

и даже парочку CEP2

Автор: corsar83 Aug 14 2010, 12:06

Уряя, и мне одно перепало

Автор: Brodyaga Sep 20 2010, 16:01

Похоже, пора править карту распространения болезней:
http://viknaodessa.od.ua/news/?news=33119

Автор: corsar83 Sep 20 2010, 16:13

На нашей карте как раз в том месте есть точечка . А вобще зараза всякая бегает уже где попало, глобализация млин

Автор: Rilian Sep 20 2010, 16:25

Во Францию едет много народа из северной и западной Африки. Не думаю что оно распространится по европе, учитывая что уже начинается осень и похолодание.

Автор: Rilian Nov 19 2010, 00:36

Обещают 4000 ВЮ завтра выдать ...

Автор: Salmonella Nov 19 2010, 13:52

А что нам Франция в этом году, например, в Волгограде была вспышка Лихорадки Западного Нила. Переносчик наш родной живучий комар Кулекс. И в 1999 году тоже была вспышка. Всех комаров не перебьёшь. Лекарств, вакцин нет. Такие дела.
http://34.rospotrebnadzor.ru/epidemiologic_situation/32496/

Автор: Rilian Nov 19 2010, 23:02

Отримав 1 ВЮ, під Linux

Автор: Brodyaga Dec 16 2010, 15:48

Есть задания!

Автор: Rilian Dec 16 2010, 15:59

Thu Dec 16 15:58:34 2010 World Community Grid Message from server: Discovering Dengue Drugs - Together - Phase 2 needs 750.00 MB RAM but only 696.32 MB is available for use.




Накачал 6 ВЮх

Автор: Rilian Dec 22 2010, 20:06

последние дни идут стабильно задания под все системы. чтобы набрать кэш:

1) сделайте новый профиль тут в https://secure.worldcommunitygrid.org/ms/device/viewProfiles.do

2) Выберите DDDT2 и уберите галку "If there is no work available for my computer for the projects I have selected above, please send me work from another project."

3) Выставьте этот новый профиль для нужной машины открыв http://www.worldcommunitygrid.org/ms/device/viewDevices.do, и выбрав там нужный хост.

4) Выставьте в БОИНК-менеджере на машине кэш на 9 дней.

Удачного улова и рассчетов

Автор: Rilian Dec 25 2010, 10:39

Набрал серебрянную медаль за 45 процессорных дней

ВЮх уже нет, докранчиваю кэши

Автор: Rilian Dec 27 2010, 22:27

The rain has stopped. Once we get some of these type B batches completed and sent back to the researchers, and they create the type C batches for them then the rain will be back. Should be plenty of work when that happens.

Thanks,
-Uplinger

Автор: Brodyaga Dec 27 2010, 23:01

Эт хорошо. Глядишь, к тому времени добью HCC и можно будет с чистой совестью переключатся сюда - последний из ныне работающих проектов, кроме беты, в котором у меня нет медали

Автор: Rilian Dec 27 2010, 23:29

рекомендую активировать проект уже сейчас. Заданий реально очень мало всегда. До медалей далеко

Автор: Brodyaga Dec 28 2010, 08:01

Он активирован, сколько-то заданий я поймал с последнего захода, но специально не охотился за ними.

Автор: Rilian Dec 31 2010, 11:59

Снова есть задания. Ловить тем же способом. (Щяс перенесу в шапку)

Автор: Rilian Jan 4 2011, 12:11

Есть куча заданий!

Автор: Rilian Jan 6 2011, 01:21

Посчитано 1227995/22108000=5.5% проекта

Автор: Rilian Jan 9 2011, 11:44

Закончены какие-то важные работы по анализу посчитанных результатов, и на протяжении декабря 2010 ученые проекта намеревались проверять серверный код чтобы убедиться что он работает более эффективно и может поддерживать остальные вычисления. В январе 2011 планировалось вернуться к проекту и обдумать его клонирование для работы над "простудным" проектом (может Influenza Antiviral Drug Search - phase 2 ? ), если не будет никаких неожиданных проблем.

Автор: Brodyaga Jan 11 2011, 09:32

Ага, с этой кучи заработал бронзового комарика

Автор: Rilian Jan 26 2011, 19:35

заданий до сих пор много

As of noon, the latest received here is a b_g23_b221_b230. The 'a' went through a_g50_a491_a500 i.e. we're not even half way in distributing the present set, which to remind will go d_g22.

Автор: Salmonella Feb 12 2011, 06:53

А почему бы и нет? Им нужно переименоваться. Не знаю многие ли в курсе, но сейчас у Санофи Пастер поливалентная вакцина против Денге в последней 3 фазе клинических испытаний. Того и гляди начнут вакцинировать. А уж США там будет в первых рядах. Она конечно не заменяет "лекарство", но учитывая что ничего пока нет, и если будет, то лет через 8 клин. испытаний. К тому времени можно уже последнего боевика в Сомали вакцинировать.
Лучше бы поискали "лекарство" против Крымской гемор. лихорадки (хотя против неё тоже ожидается вакцина) или моей родной омской.
Вакцинация всё-таки наиболее доступный вариант, тем более против вирус. забол-й. Правда для Африки опять придётся "Памперсы" покупать.

Автор: Rilian Mar 2 2011, 23:50

Normally Dr. Watowich posts our regular updates, and he assures me he will soon, but as with all good PIs he has been busy with grants and papers. Therefore, I wanted to write a quick note in the mean time to explain the “ts”, “dg” nomenclature.

In short “ts” is for Test Set and “dg” is for Delta G, as in Gibb’s free energy. The “dg” work are the “production” work units representing work being moved forward for phase 1 of this project in to phase 2. As you may or may not know, with phase 2 for DDDT we are doing free energy of binding calculations on a scale never done before. This work was only possible with the power of the grid and you all, so thank you very much. So in short, the results for the “ts” runs have been good so we are starting production “dg” runs.

Robert D. Malmstrom
Graduate Assistant
University of Texas Medical Branch
Team Member of Discovering Dengue Drugs-Togehter

Автор: Rilian Mar 7 2011, 12:31

<----

Автор: Rilian Mar 11 2011, 12:48

Update - March 2011

http://www.worldcommunitygrid.org/forums/wcg/viewthread_thread,31014

Many apologies for the interval between updates. And, thank you for your patience and computer cycles as we move into the final stages of this challenging project.

Phase 2 has been fully optimized, tested, and launched. The initial results of our large-scale free energy of binding calculations, launched during the past year on test systems, have supported our expectations that these calculations would provide improved enrichment rates and reduced false positive rates relative to virtual screening based on traditional docking programs (in this case, AutoDock). More details will be provided below.

While we continue to benchmark test cases (based on the systems developed by Shoichet and Irwin laboratories [ http://dud.docking.org/ ]) to better understand the strengths and limitations of our phased approach, we have launched Phase 2 production runs for the dengue and West Nile virus proteases, and are readying hepatitis C virus protease for Phase 2 free energy calculations. Each Phase 2 production run is expected to take ~4 months of wall-clock time (based on the turn-around times we are seeing with the test systems).

For completeness, we finished laboratory testing (i.e., using protease inhibition assays) of ~50 compounds predicted from the Phase 1 simulations to be potential inhibitors of the dengue and West Nile proteases. Not surprisingly (actually, quite expected), none of the tested Phase 1 “hits” showed activities that were more promising than our already discovered dengue and West Nile protease inhibitors (see, for instance, Tomlinson and Watowich, Anthracene-based inhibitors of dengue virus NS2B-NS3 protease. 2011. Antiviral Res. 89, 127-35). It is the Phase 2 simulations that are expected to find compounds that will be good protease inhibitors (and, thus, good antivirals).

For those interested, here are some details about the initial tests that were done to validate our ongoing free energy calculations. A small-scale virtual screening experiment, using a collection of 16 binders and 14 non-binders to the lysozyme protein, showed that free energy of binding calculations could accurately discriminate between binders and non-binders. The success rates of the free energy of binding predictions closely followed an ideal curve, and were a marked improvement over the Autodock predictions. These results demonstrated that our two phase approach could reduce false positives in virtual screening experiments.

A recently completed medium-scale virtual screening experiment (using our Phase 1 and Phase 2 strategy) examined the estrogen receptor agonist system available from Shoichet and Irwin’s “Directory of Useful Decoys” (http://dud.docking.org/ ). This test system contained ~70 known small molecules binders and ~2,300 chemically similar ligands that were assumed to be non-binders (i.e., decoys). From a practical point of view, we are most interested in the early success rate of virtual screening calculations, since this will dictate our success at validating predicted inhibitors in the laboratory. Because of time and budget constraints, it is only practical to test a few dozen to a few hundred of the best computer predictions. Thus, it is important that the computer’s best predictions correlate strongly to true binders. We compared the early success rates for Autodock and free energy calculations. On average, the lowest energy Autodock-predicted “hits” had an success rate of ~15% while the lowest free-energy-predicted “hits” had a success rate of ~40%. The success rates varied as a function of number of top predicted “hits” that were examined, but typically the free energy calculations identified ~3 times more binders than the Autodock calculations.

We are investigating methods to further improve the success rate of the free energy calculations, since we would like early success rates that exceed 80%. Moreover, we are completing Phase 2 calculations on additional DUD test systems to determine if the observed free energy-based improvements to the success rate are applicable to different target proteins. This is necessary, since virtual screening success rates vary dramatically as a function of the target protein. If one is interested, within the http://docking.utmb.edu/ that we constructed we have posted http://docking.utmb.edu/dudresults obtained from running several virtual screening programs against the 40 protein targets (and libraries) that are part of the DUD database.

Finally, we are honored to have been awarded a grant from the IBM International Foundation to support expanded testing of compounds predicted by World Community Grid calculations. The IBM International Foundation grant is based in part on the cash prize received from the recent Jeopardy! win by the IBM’s Watson supercomputer.

Thanks,
Stan Watiwich
Influenza Antiviral Drug Search and Discovering Dengue Drugs - Together Scientist

Автор: Death Mar 11 2011, 13:04

Обновление - март 2011

http://www.worldcommunitygrid.org/forums/w...ad_thread, 31014

Многие извинения за интервал между обновлениями. И, спасибо вам за ваше терпение и компьютер циклов как мы приближаемся к завершающей стадии этого сложного проекта.

Фаза 2 был полностью оптимизированы, проверены и запущен. Первые результаты нашей крупной свободной энергии связывания расчетов, запущенный в прошлом году на тест-системы, поддерживают наши ожидания, что эти расчеты будут обеспечивать улучшение обогащения ставки и уменьшение ложных срабатываний относительно виртуального скрининга, основанные на традиционных стыковки программ ( В этом случае, AutoDock). Более подробная информация будет представлена ​​ниже.

Хотя мы по-прежнему тест тесты (на основе систем, разработанных Shoichet и Ирвина лабораторий [http://dud.docking.org/]), чтобы лучше понять сильные и слабые стороны наших поэтапный подход, мы начали Фаза 2 производственный цикл для денге и Западом протеаз Нила, и готовятся вируса гепатита С протеазы для Фазы 2 бесплатно расчетов энергии. Каждый этап 2 производственного цикла как ожидается, примет ~ 4 месяца стене часы (по оборачиваемости раз мы видим, с тест-систем).

Для полноты картины, мы закончили лабораторный контроль (т.е. с использованием анализов протеазы торможения) ~ 50 соединений предсказать, исходя из фазы 1 моделирования для потенциальных ингибиторов денге и лихорадки Западного Нила протеаз. Не удивительно (на самом деле, вполне ожидаемо), ни один из испытания Фазы 1 "хиты" показал деятельности, которые были более перспективными, чем наши уже обнаружили денге и лихорадки Западного Нила ингибиторы протеазы (см., например, Томлинсон и Watowich, антрацен основе ингибиторов денге Вирус NS2B-NS3 протеазы. 2011 года. Противовирусные Рез. 89, 127-35). Это Фаза 2 симуляций, которые ожидали, что соединения, которые будут хорошими ингибиторами протеазы (и, таким образом, хорошие противовирусные препараты).

Для тех, кто заинтересован, вот некоторые подробности о первых испытаний, которые были сделаны для проверки наших текущих расчетов свободной энергии. Мелких виртуального эксперимента скрининга, используя коллекцию из 16 связующих и 14 без связующих для лизоцима белка, показали, что свободная энергия связывания расчеты могут точно различать связующих и без связующих. Успех темпы свободной энергии связывания прогнозы внимательно следил за идеальной кривой, и были отмечены улучшения по сравнению с прогнозами AutoDock. Эти результаты показали, что наши две фазы подход может уменьшить количество ложных срабатываний в виртуальных экспериментов скрининга.

Недавно завершила средних виртуального эксперимента скрининг (с помощью наших Фазы 1 и Фазы 2 стратегия) рассмотрел агонист рецептора эстрогена системы при помощи "Справочник Полезные Приманки" Shoichet и Ирвина (DUD). Этот тест системы, содержащихся ~ 70 известных малых связующих молекул и ~ 2300 химически подобных лигандов, которые считаются без связующих (например, ложные цели). С практической точки зрения, мы более всего заинтересованы в начале показатель успеха виртуальных расчетов скрининга, так как это будет определять наш успех на проверку предсказал ингибиторов в лаборатории. Из-за временных и бюджетных ограничений, это только практические для проверки нескольких десятков до нескольких сотен лучших прогнозов компьютера. Таким образом, важно, чтобы лучшие прогнозы компьютера сильно коррелируют с истинным связующих. Мы сравнивали ранние номера успех AutoDock и бесплатный расчет энергии. В среднем, наименьшую энергию AutoDock-предсказано "хиты" был успех скоростью ~ 15% в то время как низкий свободной энергии, предсказал "хиты" был успех скоростью ~ 40%. Успех варьировались в зависимости от числа топ предсказал "хитов", которые были рассмотрены, но, как правило бесплатно расчетов энергии определены ~ 3 раза больше, чем связующих расчетов AutoDock.

Мы изучаем методы для дальнейшего улучшения успеха свободных расчеты энергии, так как мы хотели бы рано ставки успех, который превышает 80%. Кроме того, мы завершаем этап 2 расчеты на дополнительные испытания системы DUD, чтобы определить, наблюдается свободная энергия основе улучшения успеха применимы к различным белков-мишеней. Это необходимо, так как виртуальные номера успех скрининга значительно варьироваться в зависимости от целевого белка. Если кто-то заинтересован, в рамках свободного виртуального портала скрининга, которые мы построили мы отправили результаты запуска нескольких виртуальных программ скрининга против 40 белковых мишеней (и библиотеки), которые являются частью базы данных DUD.

Наконец, мы имеем честь были удостоены гранта IBM Международный фонд для поддержки расширенного тестирования соединений предсказал мировым сообществом расчетов Grid. IBM Международный грант Фонда основано частично на денежные призы, полученные от последнего Jeopardy! победа Уотсон суперкомпьютер IBM.

Спасибо,
Стэн Watiwich
Против вируса гриппа поиска наркотиков и обнаружения наркотиков денге - Вместе ученый

Автор: Rilian Mar 12 2011, 22:47

заданий полно

перевел часть ядер на этот проект, попробую дотянуть до сапфира

Автор: Salmonella May 16 2011, 11:33

Пооффтоплю.
Кому интересно, FDA разрешила первый препарат-ингибитор протеазы от хр. Гепатита С. Ещё один где-то болтается.
Дорог, много побочных эффектов, вызывает устойчивость вируса, поэтому требует приёма других старых, добрых препаратов. Из положительного - сокращает сроки лечения.
http://www.news-medical.net/news/20110516/7048/Russian.aspx

Автор: Salmonella Jul 25 2011, 09:45

Распространение лихорадки денге на планете.
http://www.google.org/denguetrends/

Автор: Rilian Sep 22 2011, 14:09

С надеждой на спасение

Исследователи расширят клинические испытания новой вакцины от малярии, поскольку результаты предварительного тестирования в Буркина Фасо оказались очень многообещающими, сообщает BBC News. Вакцину тестировали на 45 детях. Целью испытаний было тестирование безопасности препарата, разработанного в институте Пастера (Pasteur Institute) в Париже, Франция. Однако ученые также обнаружили, что привитые дети имеют более высокий уровень защиты от недуга — они заболевали малярией в три-четыре раза реже прочих. Теперь вакцину испытают на 800 детях в Мали. Исследователи надеются, что препарат будет чрезвычайно дешев в производстве и поможет остановить распространение малярии.

Вакцина разработана на основе белка MSP3, который стимулирует выработку организмом антител, убивающих паразита плазмодия. Ученые говорят, что данный белок уникален — он не сильно меняется при различных штаммах паразита, так что есть все шансы создать очень эффективную вакцину.

http://www.vokrugsveta.ru/news/13127/

Автор: Salmonella Oct 23 2011, 08:14

Вот это да! РАЕН, Сколково, инновации. Будет интересно.

http://www.rg.ru/printable/2011/10/21/reg-urfo/lekarstvo-anons.html

Автор: Rilian Jan 16 2012, 11:36

Есть заданія!

Автор: Rilian Feb 3 2012, 17:01

Исследование истории малярии, проведенное по заказу фонда Гейтса и опубликованное в журнале Lancet, показало, что о многих жертвах болезни мир ничего не знает. Но пик глобальной эпидемии был пройден в 2004 году.

От малярии в мире умирают вдвое больше людей, чем указывает статистика Всемирной организации здравоохранения, говорится в исследовании, проведенном на деньги благотворительного фонда Билла и Мелинды Гейтс и опубликованном в британском медицинском журнале Lancet.

Болезнь, которую переносят комары, в 2010 году унесла 1,24 млн жизней, подсчитали эксперты. В то же время официальные данные ВОЗ за тот же год дают цифру в 655 тысяч.

Однако и новый доклад, и ВОЗ фиксируют, что в глобальном масштабе малярия идет на спад.

По заказу фонда, основанного бывшим главой Microsoft, была создана база данных об истории распространения малярии между 1980 и 2010 годами.

Специалисты использовали ранее не известную информацию и новые компьютерные модели подсчета заболеваемости малярией с учетом общей смертности в разных странах.

Оказалось, что число жертв малярии с 995 тыс. в 1980 году взлетело до 1,82 млн в 2004 году, а затем начало снижаться - в 2010-м от болезни умерли 1,24 млн человек.

То, что пик пришелся на 2004 год, эксперты объяснили ростом населения в подверженных эпидемии регионах мира.

Спад после 2004 года - результат мощной кампании по борьбе с малярией, развернувшейся в Африке при поддержке международных спонсоров.

От малярии погибают прежде всего грудные дети, больше всего – в Африке. Однако исследователи отметили, что и дети более старшего возраста, и взрослые умирают от нее чаще, чем оценивала ВОЗ.

В 2010 году взрослых и детей старше пяти лет умерло от малярии на 433 тыс. больше, чем утверждала официальная статистика.

"В мединститутах учат, что люди, соприкоснувшиеся с малярией в детстве, получают иммунитет и редко умирают от малярии в старшем возрасте", - говорит доктор Кристофер Мюррей из университета имени Вашингтона в Сиэтле, руководивший исследованием.

"Однако из больничных архивов, записей о смерти, результатов обследований и других источников мы увидели, что это абсолютно не так".

Еще один важный вывод исследования – победить малярию на земном шаре в бижайшем будущем не удастся.

"По нашим оценкам, если спад заболеваемости, идущий с 2004 года, будет продолжаться такими же темпами, смертность от малярии упадет ниже 100 тыс. в год только после 2020 года", - говорится в докладе.

Главный редактор журнала Lancet Ричард Хортон рассказал Би-би-си, что о жертвах болезни в самых подверженных ей частях мира известно далеко не все: "На самом деле надежной информации из первых рук из самых малярийных регионов сейчас нет, поэтому все цифры, которые у нас есть, основаны на оценках".

"В этом исследовании дан новый способ оценки смертности от малярии – с учетом новых массивов информации и улучшенных математических моделей", - отмечает Хортон.

Несмотря на печальные цифры, приведенные в докладе, руководитель авторитетного медицинского издания видит в нем оптимистическое послание – малярию можно контролировать, и это уже делается.

"Начиная с 2004 года, ежегодное число умерших стало меньше на треть, - говорит Хортон. – И это как раз то самое время, когда Глобальный фонд по борьбе со СПИДом, туберкулезом и малярией развернул активную работу".

"За десять лет вылечены 230 млн случаев малярии, и роздано столько же противомоскитных сеток в районах, подверженных риску. Результат мы видим – огромный спад смертности", - отметил редактор Lancet в интервью Би-би-си.

Автор: Rilian Apr 16 2012, 21:23

Updates for DDDT phase 2

Dear All,

We were in the process of optimizing the code and also implementing ways to make the Free Energy of Binding calculations efficient as well as scientifically robust as we had some issues due to the instability in the Molecular Dynamics Simulation while running the dengue and west nile re-scoring calculations.

Now we are in the process of submitting alpha test calculations and once they are in place, then we are planning to run the following calculations -
1. Re-scoring Free energy of binding calculations for first 2000 ligands from the results of the virtual screen with Autodock Vina and Maybridge and Chembridge Libraries (different than the phase 1 calculation because they used Autodock 4 and different library)
2. We also have put together another 600,000 compound library (with important libraries and drug like properties as criteria) that we are currently screening for dengue and westnile and we are planning to do 2000 re-scoring calculations from those results too.

Scientifically this is a very challenging and satisfying project and I appreciate all your contributions and I sincerely will try to do my best to make this project a huge success. Will keep updating my progress.

Thank you all,
Dr. Usha Viswanathan
Post-doctoral fellow
Prof. Stanley Watowich's lab
UTMB

Apr 11, 2012

http://www.worldcommunitygrid.org/forums/wcg/viewthread_thread,32956

Автор: Rilian Jun 15 2012, 10:26

Dear Volunteers,

I have submitted Type C units for dg05 groups c and d. If it goes through the internal test of the grid, it will be given soon.
I am preparing 500 work units from my Virtual screen of Dengue. It should be out in a couple of weeks.
I am also working on the work units with the new optimal code and the alpha test calculations of pre-runs are running fine.

Looking forward to a great summer with a lot of work done.
Dr. Usha Viswanathan

Автор: Rilian Nov 14 2012, 23:32

Dear Members,

I have been in the process of validating the Free Energy of Binding code after solving the issues that came up with - the molecular dynamics software version, the parametrization of ligands code, etc. Now, I have given 8 co-crystal's alpha-test and after they are done, I will submit the 2000 ligand GSBP calculation for the pre-run calculation shortly.

I really appreciate all your help. I will also update about the paper that I am drafting currently on dengue virus and a portal that we have developed in collaboration with TACC soon.

-Usha.

Автор: Rilian Nov 24 2012, 12:45

Right now, we are alpha testing some work units. If that goes perfectly, pre-run work units could be generated after alpha testing is completed. Once all of the pre-run work units are completed, type A work units would be generated and made available. Even under the best of circumstances, I would expect it to take at least two weeks before any type A work units would be available (and that's assuming everything goes flawlessly). A more likely estimate would be further out than that.

Seippel

Автор: Rilian Nov 28 2012, 20:30

Discovering Dengue Drugs - Together project update, November 2012

Hello again to the members of World Community Grid. It has been a while since my last posting but we have been working hard at our end and I know you (and your computers) have been doing the same at your end. We are in the home stretch for our projects. So, a detailed update seems in order:

1) We officially moved the Phase 1 of “Discovering Dengue Drugs – Together” to a “completed” state. We had left this project open in case we had to dock our library against any additional structures, but this will not be needed since we have tested all dengue and West Nile protease structures that we believe are relevant for our drug discovery efforts. Moreover, the results we obtained from Phase 1 were important starting points for our Phase 2 efforts, so this part of the project has been deemed an unqualified success.

2) As noted above, the results from Phase 1 of “Discovering Dengue Drugs – Together” have moved into Phase 2 of “Discovering Dengue Drugs – Together”. All calculations for Phase 2 should be completed within the next few months, after which we will move this project to a “completed” state and post our results to the web. Encouragingly, even at this stage our calculations have identified several new dengue protease inhibitors that have been validated with biochemical and cell culture assays in our laboratory; these leads are entering crucial pre-clinical pharmacokinetic and efficacy studies. In addition, most of these lead compounds inhibit both dengue and West Nile virus proteases. Thus, The Phase 2 project has been very valuable in helping to identify some false positive hits, thus allowing us to concentrate our resources and time on the most promising hits.

3) We also officially moved the “Influenza Antiviral Drug Search” project to a “completed” state. As with the dengue Phase 1 project, we had left this project open in case we had to dock our library against any additional structures. However, this will not be necessary for the foreseeable future. The results of the Influenza project will be posted to the web. However, since there is no immediate threat from influenza pandemics, our limited resources will be directed at dengue drug development and thus we will not validate the anti-influenza hits at this time.

4) Finally, we recently focused some of our Phase 2 efforts on refining the free energy parameter sets in order to better discriminate between true binders and false positive binders identified in Phase 1. This work has shown that our current Phase 2 calculations are valuable at discriminating between true and false positive hits for some target proteins, but not for all systems. We will continue our efforts to develop robust free energy of binding calculations that can be applied to a larger set of target proteins. This basic research project will not require the massive computing resources of World Community Grid at this time.

As always, we appreciate the time, effort, and dedication of World Community Grid members. The advances we are making in drug discovery could not have been made without your efforts and your computer cycles.

All my best,
Stan

http://www.worldcommunitygrid.org/forums/wcg/viewthread_thread,34244_offset,0

Автор: Rilian Mar 24 2013, 14:57

Объявлено о завершении проекта

Discovering Dengue Drugs – Together, project update March 2013

Hello again to the members of World Community Grid. With this update, we announce that we are ready to call our projects completed. We thank World Community Grid, its member volunteers, and their computers for their help.

The major advanced from this project are as follows:

1) All calculations necessary to fully evaluate Phase 1 and Phase 2 of “Discovering Dengue Drugs – Together” have been completed. We are moving this project to a “completed” status and are assembling our results for posting on our web site. At this point, our calculations, which have used a combination of World Community Grid distributed computers and supercomputers from the Texas Advanced Computer Center (TACC; Austin, TX), have identified several new dengue protease inhibitors. These inhibitors have been validated in our laboratories using rigorous biochemical and cell culture assays. Most of these lead compounds inhibited both dengue and West Nile virus proteases. A handful of analogs developed from our initial computer-discovered dengue leads have entered crucial pre-clinical pharmacokinetic and efficacy studies. Thus, our World Community Grid project has been invaluable in helping identify dengue and West Nile protease inhibitors. We will be working over the next several years to turn these inhibitors into small molecules with properties suitable for human clinical trials.

2) Phase 2 of our project combined the computer resources of World Community Grid and TACC to provide unparalleled computing power to calculate the free energies of binding for several diverse proteins and a large number of potential ligands. We hypothesized that these extensive molecular dynamics calculations would provide statistical mechanical conformational ensembles from which we could accurately calculate free energies of binding. This was developed as a robust method to identify false-positive hits and more accurately discriminate between inhibitors and non-inhibitors. Unfortunately, calculations of the free energy of binding for a number of different protein:ligand systems did not match experimental measurements. Moreover, as we tested greater numbers of systems (facilitated by the combined computer resources of World Community Grid and TACC), we observed that an unacceptably large number of free energy calculations incorrectly predicted that known non-inhibitors would bind to a protein target. Thus, we conclude that the current state of free energy of binding calculations are not yet able to discriminate between binders and non-binders for every protein system However, as we reported earlier, there are some systems (e.g., lysozyme) where the free energy of binding calculations provided excellent discrimination between binders and non-binders. This work has shown that our current Phase 2 calculations are valuable at discriminating between true and false-positive hits for some target proteins, but not for all systems. We will continue our efforts to develop robust free energy of binding calculations that can be applied to a larger set of target proteins. This basic research project will not require the massive computing resources of World Community Grid at this time.

As always, we appreciate the time, effort, and dedication of World Community Grid members. The advances we are making in better understanding drug discovery software and its current limitations could not have been made without your efforts and your computer cycles.

Sincerely,
Stan

======================================

Основные успехи проекта:

http://www.worldcommunitygrid.org/forums/wcg/viewthread?thread=34893

Автор: Arbalet Dec 9 2014, 01:14

Проект выдал отличнейшую новость - http://distributed.org.ua/forum/index.php?showtopic=6453!

Автор: re_SET Dec 9 2014, 01:33

Круть! Вот такие новости радуют! Значит, не зря все это считали, очень не зря! Продолжаем дальше! Есть ведь еще много чего