Discovering Dengue Drugs - Together - Phase 2 [intermittent], Поиска лекарств от лихорадки Денге и сопутствующих болезней Налаштування

[kornq]

(логотип не у нас!)

Поиск Лекарств от Лихорадки Денге, 2 фаза / Discovering Dengue Drugs - Together, Phase 2
17.02.2010

Как присоединиться читайте в главном топике World Community Grid

• Официальный сайт
• Официальный форум
• Обзор проекта
• Новости проекта
• Команда исследователей
• Часто задаваемые вопросы (англ)
• Статистика по команде "Ukraine"
• Топ-50 участников команды
• Общая статистика проекта

О проекте

Организаторы системы распределенных вычислений World Community Grid объявили о начале проекта Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2, в котором продолжится поиск новых лекарств от опасных заболеваний, вызываемых флавивирусами (Flaviviridae). Проект поддерживается Медицинским отделением Техасского университета (University of Texas Medical Branch, UTMB) в Галвестоне и Университетом Чикаго (University of Chicago) в Иллинойсе, США.

Проект призван обнаружить потенциальные лекарственные соединения, которые блокируют размножение в организме человека вирусов семейства Flaviviridae. К ним относятся вирусы, вызывающие такие опасные заболевания, как лихорадка Денге, желтая лихорадка, лихорадка Западного Нила, гепатит С и пр. Около 40% населения Земли проживают в регионах, где высока вероятность заразиться одним из перечисленных вирусов. Ежегодно более 1,5 млн людей лечат от лихорадки Денге. По некоторым оценкам, гепатитом С в мире заражено до 2% населения. Большой вред развивающимся странам наносят желтая лихорадка и лихорадка Западного Нила. К сожалению, эффективных препаратов для лечения этих заболеваний не существует, а паллиативная терапия обходится слишком дорого и при этом способна лишь ненамного снизить показатели летальности среди больных.

В рамках проекта Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2 ученые сделали ставку на поиск ингибиторов вирусной протеазы NS3.

Ингибиторами (лат. inhibere – сдерживать, останавливать) называют вещества, замедляющее или предотвращающее развитие какого-либо процесса или химической реакции.

Протеаза NS3 – фермент, играющий ключевую роль в репликации (размножении) вируса в организме человека. Последовательность аминокислот и атомная структура NS3 практически одинаковы для всех флавивирусов. К тому же строение протеазы прекрасно известно, поэтому исследователи надеются с помощью вычислительных методов найти эффективные лекарственные средства – химические соединения, блокирующие работу NS3.

Ученые из UTMB и Чикагского университета уже обнаружили вещества, замедляющие в клеточных культурах работу протеазы вирусов, вызывающих лихорадки Денге и Западного Нила. Однако необходим дополнительный поиск перспективных лекарственных средств, к которым флавивирусы имеют минимальную резистентность. В этом вопросе ученые активно сотрудничают с сообществом World Community Grid, многотысячная армия участников которого предоставляет вычислительные ресурсы своих компьютеров для проведения научных исследований.

В августе 2009 года закончилась первая фаза проекта. Вычисления производились с помощью специализированной программы для молекулярного докинга – AutoDock, разработанной доктором Олсоном (Olson) и его сотрудниками из Научно-исследовательского института Скриппса).

Молекулярный докинг (стыковка) – метод компьютерного моделирования, который позволяет предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и положение одной молекулы по отношению к другой, в т.ч. для комплексов низкомолекулярных соединений и активных центров белковых молекул.

В ходе вычислений было произведено моделирование взаимодействия с протеазой NS3 около 3 млн потенциально эффективных малых молекул, из которых было отобрано несколько тысяч самых перспективных.

К сожалению, чаще всего до 90-95% соединений, отобранных на первом этапе виртуального (”in silico”) скрининга веществ-кандидатов, оказываются бесполезными при лабораторных исследованиях. Поэтому до начала тестирования in vitro необходимо выбрать из найденных молекул наиболее эффективные. Для этого и предназначена вторая фаза проекта. (Впрочем, в UTMB уже приступили к «пробирочным» испытаниям некоторых из найденных веществ, показавших высокую активность в биохимических тестах.)

В ходе работы Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2 планируется отсеять ложноположительные соединения, найденные в первой фазе проекта, с помощью еще одной программы для молекулярного докинга – CHARMM, разработанной Мартином Карплюсом (Martin Karplus) и его сотрудниками в Гарварде. По итогам вычислений будут отобраны молекулы, показывающие наибольшее сродство с протеазой флавивирусов. Именно по результатам второй фазы проекта в лабораторию UTMB попадут химические соединения, которым суждено со временем стать новыми лекарствами от смертельно опасных лихорадок.

Для контроля качества вычисленій будут проведены исследования на таких целях:
The naming conventions for our quality control systems are:
ts01 = HIV protease and its known binders/non-binders
ts02 = trypsin and its known binders/non-binders
ts03 = HIV reverse transcriptase and its known binders/non-binders
ts04 = influenza virus neuraminidase and its known binders/non-binders
ts05 = human estrogen receptor and its known binders/non-binders
ts06 = lysozyme and a small set of known binders/non-binders - Mar 22, 2010
(this is a control set to compare with some supercomputer runs)

Плюс еще будет 18 "реальных" целей проекта

Как получить больше рассчетных заданий

В проекте редко бывают задания и необходимо набирать их в кэш БОИНКа. как это сделать:

1) сделайте новый профиль тут в Device Profiles

2) Выберите DDDT2 и уберите галку "If there is no work available for my computer for the projects I have selected above, please send me work from another project."

3) Выставьте этот новый профиль для нужной машины открыв Device Manager, и выбрав там нужный хост.

4) Выставьте в БОИНК-менеджере на машине кэш на 9 дней.

Удачного улова и рассчетов

Карта распространения болезней


Информация
В проекте надо посчитать 22,108,000 заданий (кворум 2), что примерно равно 6,500 процессорных лет!

График проекта


Скриншот проекта


Полезные ссылки
* Распределенные вычисления: поиск лекарств от лихорадки и гепатита

Це повідомлення відредагував Rilian: Jan 12 2011, 17:36

[Death]

Обновление - март 2011

http://www.worldcommunitygrid.org/forums/w...ad_thread, 31014

Многие извинения за интервал между обновлениями. И, спасибо вам за ваше терпение и компьютер циклов как мы приближаемся к завершающей стадии этого сложного проекта.

Фаза 2 был полностью оптимизированы, проверены и запущен. Первые результаты нашей крупной свободной энергии связывания расчетов, запущенный в прошлом году на тест-системы, поддерживают наши ожидания, что эти расчеты будут обеспечивать улучшение обогащения ставки и уменьшение ложных срабатываний относительно виртуального скрининга, основанные на традиционных стыковки программ ( В этом случае, AutoDock). Более подробная информация будет представлена ​​ниже.

Хотя мы по-прежнему тест тесты (на основе систем, разработанных Shoichet и Ирвина лабораторий [http://dud.docking.org/]), чтобы лучше понять сильные и слабые стороны наших поэтапный подход, мы начали Фаза 2 производственный цикл для денге и Западом протеаз Нила, и готовятся вируса гепатита С протеазы для Фазы 2 бесплатно расчетов энергии. Каждый этап 2 производственного цикла как ожидается, примет ~ 4 месяца стене часы (по оборачиваемости раз мы видим, с тест-систем).

Для полноты картины, мы закончили лабораторный контроль (т.е. с использованием анализов протеазы торможения) ~ 50 соединений предсказать, исходя из фазы 1 моделирования для потенциальных ингибиторов денге и лихорадки Западного Нила протеаз. Не удивительно (на самом деле, вполне ожидаемо), ни один из испытания Фазы 1 "хиты" показал деятельности, которые были более перспективными, чем наши уже обнаружили денге и лихорадки Западного Нила ингибиторы протеазы (см., например, Томлинсон и Watowich, антрацен основе ингибиторов денге Вирус NS2B-NS3 протеазы. 2011 года. Противовирусные Рез. 89, 127-35). Это Фаза 2 симуляций, которые ожидали, что соединения, которые будут хорошими ингибиторами протеазы (и, таким образом, хорошие противовирусные препараты).

Для тех, кто заинтересован, вот некоторые подробности о первых испытаний, которые были сделаны для проверки наших текущих расчетов свободной энергии. Мелких виртуального эксперимента скрининга, используя коллекцию из 16 связующих и 14 без связующих для лизоцима белка, показали, что свободная энергия связывания расчеты могут точно различать связующих и без связующих. Успех темпы свободной энергии связывания прогнозы внимательно следил за идеальной кривой, и были отмечены улучшения по сравнению с прогнозами AutoDock. Эти результаты показали, что наши две фазы подход может уменьшить количество ложных срабатываний в виртуальных экспериментов скрининга.

Недавно завершила средних виртуального эксперимента скрининг (с помощью наших Фазы 1 и Фазы 2 стратегия) рассмотрел агонист рецептора эстрогена системы при помощи "Справочник Полезные Приманки" Shoichet и Ирвина (DUD). Этот тест системы, содержащихся ~ 70 известных малых связующих молекул и ~ 2300 химически подобных лигандов, которые считаются без связующих (например, ложные цели). С практической точки зрения, мы более всего заинтересованы в начале показатель успеха виртуальных расчетов скрининга, так как это будет определять наш успех на проверку предсказал ингибиторов в лаборатории. Из-за временных и бюджетных ограничений, это только практические для проверки нескольких десятков до нескольких сотен лучших прогнозов компьютера. Таким образом, важно, чтобы лучшие прогнозы компьютера сильно коррелируют с истинным связующих. Мы сравнивали ранние номера успех AutoDock и бесплатный расчет энергии. В среднем, наименьшую энергию AutoDock-предсказано "хиты" был успех скоростью ~ 15% в то время как низкий свободной энергии, предсказал "хиты" был успех скоростью ~ 40%. Успех варьировались в зависимости от числа топ предсказал "хитов", которые были рассмотрены, но, как правило бесплатно расчетов энергии определены ~ 3 раза больше, чем связующих расчетов AutoDock.

Мы изучаем методы для дальнейшего улучшения успеха свободных расчеты энергии, так как мы хотели бы рано ставки успех, который превышает 80%. Кроме того, мы завершаем этап 2 расчеты на дополнительные испытания системы DUD, чтобы определить, наблюдается свободная энергия основе улучшения успеха применимы к различным белков-мишеней. Это необходимо, так как виртуальные номера успех скрининга значительно варьироваться в зависимости от целевого белка. Если кто-то заинтересован, в рамках свободного виртуального портала скрининга, которые мы построили мы отправили результаты запуска нескольких виртуальных программ скрининга против 40 белковых мишеней (и библиотеки), которые являются частью базы данных DUD.

Наконец, мы имеем честь были удостоены гранта IBM Международный фонд для поддержки расширенного тестирования соединений предсказал мировым сообществом расчетов Grid. IBM Международный грант Фонда основано частично на денежные призы, полученные от последнего Jeopardy! победа Уотсон суперкомпьютер IBM.

Спасибо,
Стэн Watiwich
Против вируса гриппа поиска наркотиков и обнаружения наркотиков денге - Вместе ученый