Discovering Dengue Drugs - Together - Phase 2 [intermittent], Поиска лекарств от лихорадки Денге и сопутствующих болезней Налаштування

[kornq]

(логотип не у нас!)

Поиск Лекарств от Лихорадки Денге, 2 фаза / Discovering Dengue Drugs - Together, Phase 2
17.02.2010

Как присоединиться читайте в главном топике World Community Grid

• Официальный сайт
• Официальный форум
• Обзор проекта
• Новости проекта
• Команда исследователей
• Часто задаваемые вопросы (англ)
• Статистика по команде "Ukraine"
• Топ-50 участников команды
• Общая статистика проекта

О проекте

Организаторы системы распределенных вычислений World Community Grid объявили о начале проекта Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2, в котором продолжится поиск новых лекарств от опасных заболеваний, вызываемых флавивирусами (Flaviviridae). Проект поддерживается Медицинским отделением Техасского университета (University of Texas Medical Branch, UTMB) в Галвестоне и Университетом Чикаго (University of Chicago) в Иллинойсе, США.

Проект призван обнаружить потенциальные лекарственные соединения, которые блокируют размножение в организме человека вирусов семейства Flaviviridae. К ним относятся вирусы, вызывающие такие опасные заболевания, как лихорадка Денге, желтая лихорадка, лихорадка Западного Нила, гепатит С и пр. Около 40% населения Земли проживают в регионах, где высока вероятность заразиться одним из перечисленных вирусов. Ежегодно более 1,5 млн людей лечат от лихорадки Денге. По некоторым оценкам, гепатитом С в мире заражено до 2% населения. Большой вред развивающимся странам наносят желтая лихорадка и лихорадка Западного Нила. К сожалению, эффективных препаратов для лечения этих заболеваний не существует, а паллиативная терапия обходится слишком дорого и при этом способна лишь ненамного снизить показатели летальности среди больных.

В рамках проекта Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2 ученые сделали ставку на поиск ингибиторов вирусной протеазы NS3.

Ингибиторами (лат. inhibere – сдерживать, останавливать) называют вещества, замедляющее или предотвращающее развитие какого-либо процесса или химической реакции.

Протеаза NS3 – фермент, играющий ключевую роль в репликации (размножении) вируса в организме человека. Последовательность аминокислот и атомная структура NS3 практически одинаковы для всех флавивирусов. К тому же строение протеазы прекрасно известно, поэтому исследователи надеются с помощью вычислительных методов найти эффективные лекарственные средства – химические соединения, блокирующие работу NS3.

Ученые из UTMB и Чикагского университета уже обнаружили вещества, замедляющие в клеточных культурах работу протеазы вирусов, вызывающих лихорадки Денге и Западного Нила. Однако необходим дополнительный поиск перспективных лекарственных средств, к которым флавивирусы имеют минимальную резистентность. В этом вопросе ученые активно сотрудничают с сообществом World Community Grid, многотысячная армия участников которого предоставляет вычислительные ресурсы своих компьютеров для проведения научных исследований.

В августе 2009 года закончилась первая фаза проекта. Вычисления производились с помощью специализированной программы для молекулярного докинга – AutoDock, разработанной доктором Олсоном (Olson) и его сотрудниками из Научно-исследовательского института Скриппса).

Молекулярный докинг (стыковка) – метод компьютерного моделирования, который позволяет предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и положение одной молекулы по отношению к другой, в т.ч. для комплексов низкомолекулярных соединений и активных центров белковых молекул.

В ходе вычислений было произведено моделирование взаимодействия с протеазой NS3 около 3 млн потенциально эффективных малых молекул, из которых было отобрано несколько тысяч самых перспективных.

К сожалению, чаще всего до 90-95% соединений, отобранных на первом этапе виртуального (”in silico”) скрининга веществ-кандидатов, оказываются бесполезными при лабораторных исследованиях. Поэтому до начала тестирования in vitro необходимо выбрать из найденных молекул наиболее эффективные. Для этого и предназначена вторая фаза проекта. (Впрочем, в UTMB уже приступили к «пробирочным» испытаниям некоторых из найденных веществ, показавших высокую активность в биохимических тестах.)

В ходе работы Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2 планируется отсеять ложноположительные соединения, найденные в первой фазе проекта, с помощью еще одной программы для молекулярного докинга – CHARMM, разработанной Мартином Карплюсом (Martin Karplus) и его сотрудниками в Гарварде. По итогам вычислений будут отобраны молекулы, показывающие наибольшее сродство с протеазой флавивирусов. Именно по результатам второй фазы проекта в лабораторию UTMB попадут химические соединения, которым суждено со временем стать новыми лекарствами от смертельно опасных лихорадок.

Для контроля качества вычисленій будут проведены исследования на таких целях:
The naming conventions for our quality control systems are:
ts01 = HIV protease and its known binders/non-binders
ts02 = trypsin and its known binders/non-binders
ts03 = HIV reverse transcriptase and its known binders/non-binders
ts04 = influenza virus neuraminidase and its known binders/non-binders
ts05 = human estrogen receptor and its known binders/non-binders
ts06 = lysozyme and a small set of known binders/non-binders - Mar 22, 2010
(this is a control set to compare with some supercomputer runs)

Плюс еще будет 18 "реальных" целей проекта

Как получить больше рассчетных заданий

В проекте редко бывают задания и необходимо набирать их в кэш БОИНКа. как это сделать:

1) сделайте новый профиль тут в Device Profiles

2) Выберите DDDT2 и уберите галку "If there is no work available for my computer for the projects I have selected above, please send me work from another project."

3) Выставьте этот новый профиль для нужной машины открыв Device Manager, и выбрав там нужный хост.

4) Выставьте в БОИНК-менеджере на машине кэш на 9 дней.

Удачного улова и рассчетов

Карта распространения болезней


Информация
В проекте надо посчитать 22,108,000 заданий (кворум 2), что примерно равно 6,500 процессорных лет!

График проекта


Скриншот проекта


Полезные ссылки
* Распределенные вычисления: поиск лекарств от лихорадки и гепатита

Це повідомлення відредагував Rilian: Jan 12 2011, 17:36

[Rilian]

Discovering Dengue Drugs - Together project update, November 2012

Hello again to the members of World Community Grid. It has been a while since my last posting but we have been working hard at our end and I know you (and your computers) have been doing the same at your end. We are in the home stretch for our projects. So, a detailed update seems in order:

1) We officially moved the Phase 1 of “Discovering Dengue Drugs – Together” to a “completed” state. We had left this project open in case we had to dock our library against any additional structures, but this will not be needed since we have tested all dengue and West Nile protease structures that we believe are relevant for our drug discovery efforts. Moreover, the results we obtained from Phase 1 were important starting points for our Phase 2 efforts, so this part of the project has been deemed an unqualified success.

2) As noted above, the results from Phase 1 of “Discovering Dengue Drugs – Together” have moved into Phase 2 of “Discovering Dengue Drugs – Together”. All calculations for Phase 2 should be completed within the next few months, after which we will move this project to a “completed” state and post our results to the web. Encouragingly, even at this stage our calculations have identified several new dengue protease inhibitors that have been validated with biochemical and cell culture assays in our laboratory; these leads are entering crucial pre-clinical pharmacokinetic and efficacy studies. In addition, most of these lead compounds inhibit both dengue and West Nile virus proteases. Thus, The Phase 2 project has been very valuable in helping to identify some false positive hits, thus allowing us to concentrate our resources and time on the most promising hits.

3) We also officially moved the “Influenza Antiviral Drug Search” project to a “completed” state. As with the dengue Phase 1 project, we had left this project open in case we had to dock our library against any additional structures. However, this will not be necessary for the foreseeable future. The results of the Influenza project will be posted to the web. However, since there is no immediate threat from influenza pandemics, our limited resources will be directed at dengue drug development and thus we will not validate the anti-influenza hits at this time.

4) Finally, we recently focused some of our Phase 2 efforts on refining the free energy parameter sets in order to better discriminate between true binders and false positive binders identified in Phase 1. This work has shown that our current Phase 2 calculations are valuable at discriminating between true and false positive hits for some target proteins, but not for all systems. We will continue our efforts to develop robust free energy of binding calculations that can be applied to a larger set of target proteins. This basic research project will not require the massive computing resources of World Community Grid at this time.

As always, we appreciate the time, effort, and dedication of World Community Grid members. The advances we are making in drug discovery could not have been made without your efforts and your computer cycles.

All my best,
Stan