Discovering Dengue Drugs - Together - Phase 2 [intermittent], Поиска лекарств от лихорадки Денге и сопутствующих болезней Налаштування

[kornq]

(логотип не у нас!)

Поиск Лекарств от Лихорадки Денге, 2 фаза / Discovering Dengue Drugs - Together, Phase 2
17.02.2010

Как присоединиться читайте в главном топике World Community Grid

• Официальный сайт
• Официальный форум
• Обзор проекта
• Новости проекта
• Команда исследователей
• Часто задаваемые вопросы (англ)
• Статистика по команде "Ukraine"
• Топ-50 участников команды
• Общая статистика проекта

О проекте

Организаторы системы распределенных вычислений World Community Grid объявили о начале проекта Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2, в котором продолжится поиск новых лекарств от опасных заболеваний, вызываемых флавивирусами (Flaviviridae). Проект поддерживается Медицинским отделением Техасского университета (University of Texas Medical Branch, UTMB) в Галвестоне и Университетом Чикаго (University of Chicago) в Иллинойсе, США.

Проект призван обнаружить потенциальные лекарственные соединения, которые блокируют размножение в организме человека вирусов семейства Flaviviridae. К ним относятся вирусы, вызывающие такие опасные заболевания, как лихорадка Денге, желтая лихорадка, лихорадка Западного Нила, гепатит С и пр. Около 40% населения Земли проживают в регионах, где высока вероятность заразиться одним из перечисленных вирусов. Ежегодно более 1,5 млн людей лечат от лихорадки Денге. По некоторым оценкам, гепатитом С в мире заражено до 2% населения. Большой вред развивающимся странам наносят желтая лихорадка и лихорадка Западного Нила. К сожалению, эффективных препаратов для лечения этих заболеваний не существует, а паллиативная терапия обходится слишком дорого и при этом способна лишь ненамного снизить показатели летальности среди больных.

В рамках проекта Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2 ученые сделали ставку на поиск ингибиторов вирусной протеазы NS3.

Ингибиторами (лат. inhibere – сдерживать, останавливать) называют вещества, замедляющее или предотвращающее развитие какого-либо процесса или химической реакции.

Протеаза NS3 – фермент, играющий ключевую роль в репликации (размножении) вируса в организме человека. Последовательность аминокислот и атомная структура NS3 практически одинаковы для всех флавивирусов. К тому же строение протеазы прекрасно известно, поэтому исследователи надеются с помощью вычислительных методов найти эффективные лекарственные средства – химические соединения, блокирующие работу NS3.

Ученые из UTMB и Чикагского университета уже обнаружили вещества, замедляющие в клеточных культурах работу протеазы вирусов, вызывающих лихорадки Денге и Западного Нила. Однако необходим дополнительный поиск перспективных лекарственных средств, к которым флавивирусы имеют минимальную резистентность. В этом вопросе ученые активно сотрудничают с сообществом World Community Grid, многотысячная армия участников которого предоставляет вычислительные ресурсы своих компьютеров для проведения научных исследований.

В августе 2009 года закончилась первая фаза проекта. Вычисления производились с помощью специализированной программы для молекулярного докинга – AutoDock, разработанной доктором Олсоном (Olson) и его сотрудниками из Научно-исследовательского института Скриппса).

Молекулярный докинг (стыковка) – метод компьютерного моделирования, который позволяет предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и положение одной молекулы по отношению к другой, в т.ч. для комплексов низкомолекулярных соединений и активных центров белковых молекул.

В ходе вычислений было произведено моделирование взаимодействия с протеазой NS3 около 3 млн потенциально эффективных малых молекул, из которых было отобрано несколько тысяч самых перспективных.

К сожалению, чаще всего до 90-95% соединений, отобранных на первом этапе виртуального (”in silico”) скрининга веществ-кандидатов, оказываются бесполезными при лабораторных исследованиях. Поэтому до начала тестирования in vitro необходимо выбрать из найденных молекул наиболее эффективные. Для этого и предназначена вторая фаза проекта. (Впрочем, в UTMB уже приступили к «пробирочным» испытаниям некоторых из найденных веществ, показавших высокую активность в биохимических тестах.)

В ходе работы Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2 планируется отсеять ложноположительные соединения, найденные в первой фазе проекта, с помощью еще одной программы для молекулярного докинга – CHARMM, разработанной Мартином Карплюсом (Martin Karplus) и его сотрудниками в Гарварде. По итогам вычислений будут отобраны молекулы, показывающие наибольшее сродство с протеазой флавивирусов. Именно по результатам второй фазы проекта в лабораторию UTMB попадут химические соединения, которым суждено со временем стать новыми лекарствами от смертельно опасных лихорадок.

Для контроля качества вычисленій будут проведены исследования на таких целях:
The naming conventions for our quality control systems are:
ts01 = HIV protease and its known binders/non-binders
ts02 = trypsin and its known binders/non-binders
ts03 = HIV reverse transcriptase and its known binders/non-binders
ts04 = influenza virus neuraminidase and its known binders/non-binders
ts05 = human estrogen receptor and its known binders/non-binders
ts06 = lysozyme and a small set of known binders/non-binders - Mar 22, 2010
(this is a control set to compare with some supercomputer runs)

Плюс еще будет 18 "реальных" целей проекта

Как получить больше рассчетных заданий

В проекте редко бывают задания и необходимо набирать их в кэш БОИНКа. как это сделать:

1) сделайте новый профиль тут в Device Profiles

2) Выберите DDDT2 и уберите галку "If there is no work available for my computer for the projects I have selected above, please send me work from another project."

3) Выставьте этот новый профиль для нужной машины открыв Device Manager, и выбрав там нужный хост.

4) Выставьте в БОИНК-менеджере на машине кэш на 9 дней.

Удачного улова и рассчетов

Карта распространения болезней


Информация
В проекте надо посчитать 22,108,000 заданий (кворум 2), что примерно равно 6,500 процессорных лет!

График проекта


Скриншот проекта


Полезные ссылки
* Распределенные вычисления: поиск лекарств от лихорадки и гепатита

Це повідомлення відредагував Rilian: Jan 12 2011, 17:36

[Rilian]

Объявлено о завершении проекта

Discovering Dengue Drugs – Together, project update March 2013

Hello again to the members of World Community Grid. With this update, we announce that we are ready to call our projects completed. We thank World Community Grid, its member volunteers, and their computers for their help.

The major advanced from this project are as follows:

1) All calculations necessary to fully evaluate Phase 1 and Phase 2 of “Discovering Dengue Drugs – Together” have been completed. We are moving this project to a “completed” status and are assembling our results for posting on our web site. At this point, our calculations, which have used a combination of World Community Grid distributed computers and supercomputers from the Texas Advanced Computer Center (TACC; Austin, TX), have identified several new dengue protease inhibitors. These inhibitors have been validated in our laboratories using rigorous biochemical and cell culture assays. Most of these lead compounds inhibited both dengue and West Nile virus proteases. A handful of analogs developed from our initial computer-discovered dengue leads have entered crucial pre-clinical pharmacokinetic and efficacy studies. Thus, our World Community Grid project has been invaluable in helping identify dengue and West Nile protease inhibitors. We will be working over the next several years to turn these inhibitors into small molecules with properties suitable for human clinical trials.

2) Phase 2 of our project combined the computer resources of World Community Grid and TACC to provide unparalleled computing power to calculate the free energies of binding for several diverse proteins and a large number of potential ligands. We hypothesized that these extensive molecular dynamics calculations would provide statistical mechanical conformational ensembles from which we could accurately calculate free energies of binding. This was developed as a robust method to identify false-positive hits and more accurately discriminate between inhibitors and non-inhibitors. Unfortunately, calculations of the free energy of binding for a number of different protein:ligand systems did not match experimental measurements. Moreover, as we tested greater numbers of systems (facilitated by the combined computer resources of World Community Grid and TACC), we observed that an unacceptably large number of free energy calculations incorrectly predicted that known non-inhibitors would bind to a protein target. Thus, we conclude that the current state of free energy of binding calculations are not yet able to discriminate between binders and non-binders for every protein system However, as we reported earlier, there are some systems (e.g., lysozyme) where the free energy of binding calculations provided excellent discrimination between binders and non-binders. This work has shown that our current Phase 2 calculations are valuable at discriminating between true and false-positive hits for some target proteins, but not for all systems. We will continue our efforts to develop robust free energy of binding calculations that can be applied to a larger set of target proteins. This basic research project will not require the massive computing resources of World Community Grid at this time.

As always, we appreciate the time, effort, and dedication of World Community Grid members. The advances we are making in better understanding drug discovery software and its current limitations could not have been made without your efforts and your computer cycles.

Sincerely,
Stan

======================================

Основные успехи проекта:

1) Все расчеты, необходимые, чтобы полностью оценить Фазу 1 и Фазу 2 "Discovering Dengue Drugs – Together" были завершены. На данный момент, наши расчеты, которые использовали комбинацию World Community Grid и суперкомпьютеры от вычислительного центра Texas Advanced (TACC, Остин, Техас), выявили несколько новых ингибиторов протеазы денге. Эти ингибиторы были проверены в наших лабораториях с использованием строгих биохимических и клеточных анализов культур. Большинство из этих отобранных соединений ингибируют как протеазу лихорадки Денге, так и Западный Нильский вирус. Несколько аналогов, разработанных с нашей первоначальной компьютерной симуляцией, перешли в фазу доклинических фармакокинетических и эффективностных исследований. Таким образом, наш проект на World Community Grid был неоценим в содействии выявлению ингибиторов протеазы Денге и Лихорадки Западного Нила. Мы будем работать в течение следующих нескольких лет, чтобы превратить эти ингибиторы в небольшие молекулы со свойствами, подходящими для клинических испытаний на человеке.