Discovering Dengue Drugs - Together - Phase 2 [intermittent], Поиска лекарств от лихорадки Денге и сопутствующих болезней Налаштування

[kornq]

(логотип не у нас!)

Поиск Лекарств от Лихорадки Денге, 2 фаза / Discovering Dengue Drugs - Together, Phase 2
17.02.2010

Как присоединиться читайте в главном топике World Community Grid

• Официальный сайт
• Официальный форум
• Обзор проекта
• Новости проекта
• Команда исследователей
• Часто задаваемые вопросы (англ)
• Статистика по команде "Ukraine"
• Топ-50 участников команды
• Общая статистика проекта

О проекте

Организаторы системы распределенных вычислений World Community Grid объявили о начале проекта Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2, в котором продолжится поиск новых лекарств от опасных заболеваний, вызываемых флавивирусами (Flaviviridae). Проект поддерживается Медицинским отделением Техасского университета (University of Texas Medical Branch, UTMB) в Галвестоне и Университетом Чикаго (University of Chicago) в Иллинойсе, США.

Проект призван обнаружить потенциальные лекарственные соединения, которые блокируют размножение в организме человека вирусов семейства Flaviviridae. К ним относятся вирусы, вызывающие такие опасные заболевания, как лихорадка Денге, желтая лихорадка, лихорадка Западного Нила, гепатит С и пр. Около 40% населения Земли проживают в регионах, где высока вероятность заразиться одним из перечисленных вирусов. Ежегодно более 1,5 млн людей лечат от лихорадки Денге. По некоторым оценкам, гепатитом С в мире заражено до 2% населения. Большой вред развивающимся странам наносят желтая лихорадка и лихорадка Западного Нила. К сожалению, эффективных препаратов для лечения этих заболеваний не существует, а паллиативная терапия обходится слишком дорого и при этом способна лишь ненамного снизить показатели летальности среди больных.

В рамках проекта Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2 ученые сделали ставку на поиск ингибиторов вирусной протеазы NS3.

Ингибиторами (лат. inhibere – сдерживать, останавливать) называют вещества, замедляющее или предотвращающее развитие какого-либо процесса или химической реакции.

Протеаза NS3 – фермент, играющий ключевую роль в репликации (размножении) вируса в организме человека. Последовательность аминокислот и атомная структура NS3 практически одинаковы для всех флавивирусов. К тому же строение протеазы прекрасно известно, поэтому исследователи надеются с помощью вычислительных методов найти эффективные лекарственные средства – химические соединения, блокирующие работу NS3.

Ученые из UTMB и Чикагского университета уже обнаружили вещества, замедляющие в клеточных культурах работу протеазы вирусов, вызывающих лихорадки Денге и Западного Нила. Однако необходим дополнительный поиск перспективных лекарственных средств, к которым флавивирусы имеют минимальную резистентность. В этом вопросе ученые активно сотрудничают с сообществом World Community Grid, многотысячная армия участников которого предоставляет вычислительные ресурсы своих компьютеров для проведения научных исследований.

В августе 2009 года закончилась первая фаза проекта. Вычисления производились с помощью специализированной программы для молекулярного докинга – AutoDock, разработанной доктором Олсоном (Olson) и его сотрудниками из Научно-исследовательского института Скриппса).

Молекулярный докинг (стыковка) – метод компьютерного моделирования, который позволяет предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и положение одной молекулы по отношению к другой, в т.ч. для комплексов низкомолекулярных соединений и активных центров белковых молекул.

В ходе вычислений было произведено моделирование взаимодействия с протеазой NS3 около 3 млн потенциально эффективных малых молекул, из которых было отобрано несколько тысяч самых перспективных.

К сожалению, чаще всего до 90-95% соединений, отобранных на первом этапе виртуального (”in silico”) скрининга веществ-кандидатов, оказываются бесполезными при лабораторных исследованиях. Поэтому до начала тестирования in vitro необходимо выбрать из найденных молекул наиболее эффективные. Для этого и предназначена вторая фаза проекта. (Впрочем, в UTMB уже приступили к «пробирочным» испытаниям некоторых из найденных веществ, показавших высокую активность в биохимических тестах.)

В ходе работы Discovering Dengue Drugs – Together – Phase 2 планируется отсеять ложноположительные соединения, найденные в первой фазе проекта, с помощью еще одной программы для молекулярного докинга – CHARMM, разработанной Мартином Карплюсом (Martin Karplus) и его сотрудниками в Гарварде. По итогам вычислений будут отобраны молекулы, показывающие наибольшее сродство с протеазой флавивирусов. Именно по результатам второй фазы проекта в лабораторию UTMB попадут химические соединения, которым суждено со временем стать новыми лекарствами от смертельно опасных лихорадок.

Для контроля качества вычисленій будут проведены исследования на таких целях:
The naming conventions for our quality control systems are:
ts01 = HIV protease and its known binders/non-binders
ts02 = trypsin and its known binders/non-binders
ts03 = HIV reverse transcriptase and its known binders/non-binders
ts04 = influenza virus neuraminidase and its known binders/non-binders
ts05 = human estrogen receptor and its known binders/non-binders
ts06 = lysozyme and a small set of known binders/non-binders - Mar 22, 2010
(this is a control set to compare with some supercomputer runs)

Плюс еще будет 18 "реальных" целей проекта

Как получить больше рассчетных заданий

В проекте редко бывают задания и необходимо набирать их в кэш БОИНКа. как это сделать:

1) сделайте новый профиль тут в Device Profiles

2) Выберите DDDT2 и уберите галку "If there is no work available for my computer for the projects I have selected above, please send me work from another project."

3) Выставьте этот новый профиль для нужной машины открыв Device Manager, и выбрав там нужный хост.

4) Выставьте в БОИНК-менеджере на машине кэш на 9 дней.

Удачного улова и рассчетов

Карта распространения болезней


Информация
В проекте надо посчитать 22,108,000 заданий (кворум 2), что примерно равно 6,500 процессорных лет!

График проекта


Скриншот проекта


Полезные ссылки
* Распределенные вычисления: поиск лекарств от лихорадки и гепатита

Це повідомлення відредагував Rilian: Jan 12 2011, 17:36

[Rilian]

Набрал серебрянную медаль за 45 процессорных дней

ВЮх уже нет, докранчиваю кэши

[Rilian]

The rain has stopped. Once we get some of these type B batches completed and sent back to the researchers, and they create the type C batches for them then the rain will be back. Should be plenty of work when that happens.

Thanks,
-Uplinger

[Brodyaga]

Эт хорошо. Глядишь, к тому времени добью HCC и можно будет с чистой совестью переключатся сюда - последний из ныне работающих проектов, кроме беты, в котором у меня нет медали

[Rilian]

Эт хорошо. Глядишь, к тому времени добью HCC и можно будет с чистой совестью переключатся сюда - последний из ныне работающих проектов, кроме беты, в котором у меня нет медали

рекомендую активировать проект уже сейчас. Заданий реально очень мало всегда. До медалей далеко

[Brodyaga]

рекомендую активировать проект уже сейчас. Заданий реально очень мало всегда. До медалей далеко

Он активирован, сколько-то заданий я поймал с последнего захода, но специально не охотился за ними.

[Rilian]

Снова есть задания. Ловить тем же способом. (Щяс перенесу в шапку)

[Rilian]

Есть куча заданий!

[Rilian]

Посчитано 1227995/22108000=5.5% проекта

[Rilian]

Hello gb009761,
Several weeks ago I heard that they had finished up some major work on analyzing the returned data and intended to take it easy over December just making sure their server code was working more efficiently and handling other work. They intended to get back to this project in January and consider cloning it to run their flu project if there were no obvious problems by then.

Of course, situations change unexpectedly so I do not know if that is what is really happening.

Enjoy the holiday season.
Lawrence
Community Advisor

Закончены какие-то важные работы по анализу посчитанных результатов, и на протяжении декабря 2010 ученые проекта намеревались проверять серверный код чтобы убедиться что он работает более эффективно и может поддерживать остальные вычисления. В январе 2011 планировалось вернуться к проекту и обдумать его клонирование для работы над "простудным" проектом (может Influenza Antiviral Drug Search - phase 2 ? ), если не будет никаких неожиданных проблем.

[Brodyaga]

Есть куча заданий!

Ага, с этой кучи заработал бронзового комарика

[Rilian]

заданий до сих пор много

As of noon, the latest received here is a b_g23_b221_b230. The 'a' went through a_g50_a491_a500 i.e. we're not even half way in distributing the present set, which to remind will go d_g22.

[Salmonella]

В январе 2011 планировалось вернуться к проекту и обдумать его клонирование для работы над "простудным" проектом (может Influenza Antiviral Drug Search - phase 2 ? ), если не будет никаких неожиданных проблем.

А почему бы и нет? Им нужно переименоваться. Не знаю многие ли в курсе, но сейчас у Санофи Пастер поливалентная вакцина против Денге в последней 3 фазе клинических испытаний. Того и гляди начнут вакцинировать. А уж США там будет в первых рядах. Она конечно не заменяет "лекарство", но учитывая что ничего пока нет, и если будет, то лет через 8 клин. испытаний. К тому времени можно уже последнего боевика в Сомали вакцинировать.
Лучше бы поискали "лекарство" против Крымской гемор. лихорадки (хотя против неё тоже ожидается вакцина) или моей родной омской.
Вакцинация всё-таки наиболее доступный вариант, тем более против вирус. забол-й. Правда для Африки опять придётся "Памперсы" покупать.

[Rilian]

Normally Dr. Watowich posts our regular updates, and he assures me he will soon, but as with all good PIs he has been busy with grants and papers. Therefore, I wanted to write a quick note in the mean time to explain the “ts”, “dg” nomenclature.

In short “ts” is for Test Set and “dg” is for Delta G, as in Gibb’s free energy. The “dg” work are the “production” work units representing work being moved forward for phase 1 of this project in to phase 2. As you may or may not know, with phase 2 for DDDT we are doing free energy of binding calculations on a scale never done before. This work was only possible with the power of the grid and you all, so thank you very much. So in short, the results for the “ts” runs have been good so we are starting production “dg” runs.

Robert D. Malmstrom
Graduate Assistant
University of Texas Medical Branch
Team Member of Discovering Dengue Drugs-Togehter

[Rilian]

<----

[Rilian]

Update - March 2011

http://www.worldcommunitygrid.org/forums/w...ad_thread,31014

Many apologies for the interval between updates. And, thank you for your patience and computer cycles as we move into the final stages of this challenging project.

Phase 2 has been fully optimized, tested, and launched. The initial results of our large-scale free energy of binding calculations, launched during the past year on test systems, have supported our expectations that these calculations would provide improved enrichment rates and reduced false positive rates relative to virtual screening based on traditional docking programs (in this case, AutoDock). More details will be provided below.

While we continue to benchmark test cases (based on the systems developed by Shoichet and Irwin laboratories [ http://dud.docking.org/ ]) to better understand the strengths and limitations of our phased approach, we have launched Phase 2 production runs for the dengue and West Nile virus proteases, and are readying hepatitis C virus protease for Phase 2 free energy calculations. Each Phase 2 production run is expected to take ~4 months of wall-clock time (based on the turn-around times we are seeing with the test systems).

For completeness, we finished laboratory testing (i.e., using protease inhibition assays) of ~50 compounds predicted from the Phase 1 simulations to be potential inhibitors of the dengue and West Nile proteases. Not surprisingly (actually, quite expected), none of the tested Phase 1 “hits” showed activities that were more promising than our already discovered dengue and West Nile protease inhibitors (see, for instance, Tomlinson and Watowich, Anthracene-based inhibitors of dengue virus NS2B-NS3 protease. 2011. Antiviral Res. 89, 127-35). It is the Phase 2 simulations that are expected to find compounds that will be good protease inhibitors (and, thus, good antivirals).

For those interested, here are some details about the initial tests that were done to validate our ongoing free energy calculations. A small-scale virtual screening experiment, using a collection of 16 binders and 14 non-binders to the lysozyme protein, showed that free energy of binding calculations could accurately discriminate between binders and non-binders. The success rates of the free energy of binding predictions closely followed an ideal curve, and were a marked improvement over the Autodock predictions. These results demonstrated that our two phase approach could reduce false positives in virtual screening experiments.

A recently completed medium-scale virtual screening experiment (using our Phase 1 and Phase 2 strategy) examined the estrogen receptor agonist system available from Shoichet and Irwin’s “Directory of Useful Decoys” (DUD ). This test system contained ~70 known small molecules binders and ~2,300 chemically similar ligands that were assumed to be non-binders (i.e., decoys). From a practical point of view, we are most interested in the early success rate of virtual screening calculations, since this will dictate our success at validating predicted inhibitors in the laboratory. Because of time and budget constraints, it is only practical to test a few dozen to a few hundred of the best computer predictions. Thus, it is important that the computer’s best predictions correlate strongly to true binders. We compared the early success rates for Autodock and free energy calculations. On average, the lowest energy Autodock-predicted “hits” had an success rate of ~15% while the lowest free-energy-predicted “hits” had a success rate of ~40%. The success rates varied as a function of number of top predicted “hits” that were examined, but typically the free energy calculations identified ~3 times more binders than the Autodock calculations.

We are investigating methods to further improve the success rate of the free energy calculations, since we would like early success rates that exceed 80%. Moreover, we are completing Phase 2 calculations on additional DUD test systems to determine if the observed free energy-based improvements to the success rate are applicable to different target proteins. This is necessary, since virtual screening success rates vary dramatically as a function of the target protein. If one is interested, within the free virtual screening portal that we constructed we have posted results obtained from running several virtual screening programs against the 40 protein targets (and libraries) that are part of the DUD database.

Finally, we are honored to have been awarded a grant from the IBM International Foundation to support expanded testing of compounds predicted by World Community Grid calculations. The IBM International Foundation grant is based in part on the cash prize received from the recent Jeopardy! win by the IBM’s Watson supercomputer.

Thanks,
Stan Watiwich
Influenza Antiviral Drug Search and Discovering Dengue Drugs - Together Scientist