Ukraine

Кейт Девіс - добре відома людина в обчислювальній біохімії, і він із задоволенням погодився відповісти на деякі питання для сайту medico.ru про проект Find-a-Drug (Знайди Ліки), де він є науковим директором. Find-a-Drug є проектом розподілених обчислень, в якому може прийняти участь кожен, в кого є комп'ютер та доступ до Інтернет. Ідея розподілений обчислень полягає в тому, що процесор вашого комп'ютера може виконувати мільйони інструкцій за секунду, але більшість часу він очікує ваші команди. Клієнтська програма дозволяє завантажити ці "очікуючі цикли" своїми обчисленнями без будь-якого впливу на нормальне використання комп'ютера. Після цього програма інколи з'єднується з серверами проекту для того, щоб отримати завдання та відіслати результат.

Олексій Тихонов: Будь-яка людська хвороба пов'язана з людським геномом - хвороба може бути викликаною або дефектом в структурі гена, або порушенням регуляції в експресії гена. Секвенування генома завершене, але поки що не вилікувано ні одного захворювання за допомогою цих нових знань. Так що ж робити далі?

Кейт Девіс: У деяких захворювань нема генетичної природи, в тому числі у вірусних та бактеріальних інфекцій, хоча порою здатність нашої імунної системи справлятися з ними залежить від нашої ДНК. Геном визначає, які білки можуть бути присутніми, але він не просто визначає кількість білків в різних тканинах. Припускається, що визначені хронічні захворювання та побічні ефекти лікарських препаратів залежать від того, які протеїни експресуються (тобто присутні) в клітині. Ми, імовірно, ще протягом багатьох років не зможемо передбачити, які білки будуть експресуватися або їхню повну роль у захворюванні. На щастя, досить часто можна виміряти в лабораторії, які білки присутні, і з'ясувати роль багатьох білків.

Олексій Тихонов: Кейт, я здогадуюся, що THINK (обчислювальна частина клієнтської програми Find-a-Drug) може передбачувати, чи зможе мала молекула (тобто передбачуваний лікарський препарат) інгібувати рецептор. Як це може бути вимірено? Чи може молекула зв'язатися з рецептором, але не володіти ефектом його інгібування?

Кейт Девіс: Ми використовуємо покращену функцію ChemScore, котра, як ми думаємо, дає найкраще уявлення про те, в якому ступені молекула зв'язується з білком.
На жаль, може бути так, що молекула зв'язується, але не інгібує білок або може бути легко витіснена з рецептора. В лабораторних тестах такі молекули будуть інтерпретуваватися як неправдиво-позитивні результати. Алгоритми, які ми використовуємо, дозволяють нам контролювати амінокислоти, з якими зв'язується молекула - якщо ми помиляємось з їх вибором, то в нас буде велика кількість неправдиво-позитивних результатів! Ми також обізнані про неправдиво-негативні результати, хоча ми менше стурбовані щодо них через велику кількість молекул, які ми тестуємо.

Олексій Тихонов: Існують тисячі кристалічних структур білків та мільярди молекул, які відповідають критеріям ліко-подібності. Як Ви можете розраховувати на те, що це завдання може бути виконане в теперішній час з обмеженими обчислювальними ресурсами?

Кейт Девіс: В форматі PDB зараз описано приблизно 28000 структур (http://www.rscb.org), і додатково можуть бути побудовані високоякісні моделі гомологів (у яких схожа послідовність амінокислот). Необхідно мати поняття ролі білків перед тим, як судити про можливість цінності завдання, що полягає в блокуванні або інгібуванні ролі цього білка. Тим не менш, можливо, існують тисячі перспективних білків - цілей. Нашим завданням є знайти інгібітори для цікавих з нашої точки зору цілей, які ми підібрали за критеріями впливу на захворювання та наявності можливості продовжувати дослідження.

Кількість хітів звичайно буває достатньо велике, і в нас є достатня впевненість в тому, що деякі з них покажуть значну активність в лабораторних тестах, а, отже, ми зможемо підтвердити можливість майбутнього синтезу та тестування дериватів.

Олексій Тихонов: Як у вас виникла ідея використовувати ресурси волонтерів для віртуального скрінінгу?

Кейт Девіс: Першим Інтернет - проектом, в якому використовувався THINK, був проект Оксфордського університету та компанії United Devices. United Devices шукали проект, який користувався б суспільним інтересом та зміг би рекламувати їхнє програмне забезпечення для розподілених обчислень, та залучили Оксфордський університет. В цей час я був почесним стипендіатом в Оксфорді та запропонував проект широкого віртуального скрінінгу, я також вибирав найперші 12 білків - цілей для ракового проекту. Я працював над програмами віртуального скрінінгу багато років і до цього моменту використовував внутрішні мережі (інтранет) для таких обчислень. Тому дійсно було прогресом перемістити цей процес на Інтернет - платформу. Далі стало ясно, що United Devices не цікавив перехід на більш нові (і більш кращі та швидші) версії THINK, і я заснував Find-a-Drug. Цей проект також забезпечує середовище, де ми можемо більш легко відслідковувати прогрес и співпрацювати з більшою кількістю досліджувачів.

Олексій Тихонов: Які обмеження має Find-a-Drug в порівнянні з віртуальним скрінінгом в локальних мережах? Як ви справилися з цими обмеженнями?

Кейт Девіс: Часто самим більшим обмеженням є те, що завдання повинні виконуватися за розумний період часу та давати кількість хітів, з яким можна справитися. Неминуче, додатковий час може зайняти перегляд та переробка завдань. Але одним з беззаперечних переваг є те, що ви можете обробляти більше молекул та, можливо, знайти кращі хіти.

Олексій Тихонов: Які Ваші наукові цілі в  Find-a-Drug?

Кейт Девіс: Якщо говорити спрощено, то нашою метою є знайти кращі ліки для різних серйозних та загрожуючих життю захворювань. Часові рамки для розробки ліків та клінічних випробувань дуже великі та вартість дуже велика (10 мільонів доларів часто буває недостатньо). Практично ж мине багато років, ніж ми взнаємо, що мета була досягнута через часові рамки для розробки ліків та розробки.

Олексій Тихонов: Кейт, Find-a-Drug досягло успіху в програмах NIH DTP Human Tumor Cell Line Screen та в програмі NIH In Vitro Anti-HIV screening з таким високим відсотком позитивних результатів як 13% (6 з 44 молекул) для домену тирозинкінази рецептора фактора росту фібробластів I та 11% (5 з 47 молекул) для фосфатидилінозитол 3 кінази. Як ви могли б прокоментувати ці успіхи?

Кейт Девіс: Можливо, було б корисно порівняти ці результати з випадковими тестами, які звичайно дають менше 0.1% хітів. Результати, які ви процитували, можливо, нижче наших середніх результатів - у нас є приклади досягнення 50% активності! Дійсною проблемою є синтезувати та протестувати більше молекул з другими нашими науковими партнерами. Тем не менш, ці результати, які були одержані на невеликому наборі молекул, змушують нас очікувати, що 10-30% наших хітів будуть показувати активність при тестуванні в лабораторії.

Олексій Тихонов: Чи важко знайти партнерів, які використовують результати? Чи бояться партнери використання обчислювальних ресурсів волонтерів?

Кейт Девіс: Ми звичайно виявляємо, що у великих фармацевтичних компаній достатньо слабкий інтерес до віртуального скрінінгу - у них є широкі можливості експериментально тестувати сотні тисяч молекул на зв'язування з білком. Менші за разміром компанії, біотехнологічні та наукові лабораторії повинні бути більш схильні до використання нових технологій та менш марнотратні - якщо вам це подобається, то вони розробляють ліки розумніше! Той факт, що наші хіти були виявлені через Інтернет, ніяк не порушує можливість компаній патентувати біологічну активність молекул.

Олексій Тихонов: Хто є партнерами Find-a-Drug? Чи важко їх знайти?

Кейт Девіс: Ми публікуємо деталі співробітництва на сторінках проектів на нашому веб-сайті. Знайти партнерів є затратним завданням по часу. Я часто повинен переборювати скептицизм. Персональні контакти часто грали ключову роль в тих наукових зв'язках, які є у нас зараз. Ми завжди знаходимось у переговорах з потенційними партнерами.

Олексій Тихонов: Якщо ліки будуть знайдені, хто одержить весь прибуток? Чи розумно взагалі волонтерам витрачати свої ресурси для прибутку фармацевтичних компаній?

Кейт Девіс: Проект ведеться на безприбутковій базі. Ми взяли на себе обов'зок жертвувати любий прибуток на майбутні дослідження через благодійний фонд. Більшість учасників мотивовані можливістю знайти нові методи лікування для серйозних захворювань.

Якщо ми досягнемо мети наших досліджень, то тоді ті люди, які в другому випадку померли б або страждали від серйозного захворювання, будуть мати перспективу одержати нові та кращі лікарські препарати.
Однак розробка ліків та клінічні випробування займають багато років та коштують десятки мільонів фунтів. Це означає, що ваші партнери повинні бути з туго набитими гаманцями та розуміти, що більшість ліків не опиняться на ринку (недавні оцінки показують, що 99% нових ліків будуть відсіяні під час розробки або клінічних випробувань). В нашій домовленості з партнерами обговорено, що якщо молекула досягає визначеного рубежу в розробці, то винагорода передається через благодійний фонд для фінансування початкових досліджень.

Багато людей жертвують гроші благодійним фондам, пов'язаних з онкологічними захворюваннями, але жертвування комп'ютерного часу - це те, де люди можуть відслідковувати свій вклад та прогрес в дослідженнях. Дружнє змагання в командах також може придати участі більшу зацікавленість.

Олексій Тихонов: Відомо, що тільки 10% ліків є комерційно успішними. Також відомо, що сучасні ліки недоступні для третього світу із-за їх високих цін. Чи можуть такі проекти з величезним масштабом змінити цю ситуацію?

Кейт Девіс: В минулому році ми бачили, що великі фармацевтичні компанії надали деякі ліки третьому світові за значно меншою ціною - можливо, за ціною, яка покриває собівартість виробництва, але не досліджень, розробки та ринкової вартості. Це мало що змінить в економіці створення ліків для захворювань, які не надто звичайні для країн, що розвиваються. Ми надіємось, що для таких захворювань як малярія та туберкульоз, чия частота збільшується в країнах третього світу, Find-a-Drug може забезпечити наукові групи з ідеями молекул, які можна зробити і протестувати. Багатообіцяюча велика кількість хітів, з якого можна вибрати, буде означати кращий вибір молекули потенційних ліків з меншою кількістю побічних ефектів та меншим ризиком невдачі в розробці та клінічних випробуваннях. Такі країни, як Китай, можуть проводити лабораторні випробування з набагато меншою вартістю, ніж в США чи Європі та забезпечування цього зустрічає одобрення Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я (ВООЗ). Я очікую, що у країн третього світу буде більше доступних ліків для більшого числа захворювань.

Олексій Тихонов: Як ви змогли зробити Find-a-Drug широко відомим та популярним проектом? Ви тратили додаткові грошові ресурси на це?

Кейт Девіс: Була значна інформація в пресі про перший проект Оксфордського університету - частково як результат спонсорства Інтел. Значна частина суспільства учасників Find-a-Drug раніше брали участь в проекті Оксфордського університету, а другі дізналися про це з сайтів, присвячених розподіленим обчисленням. Багато людей дають гроші благодійним фондам, але при жертвуванні комп'ютерного часу прогрес може бути негайно відслідкований.

Олексій Тихонов: З якої причини Ви заснували Find-a-Drug?

Кейт Девіс: Цей проект споживає дуже багато мого часу. Ви повинні приготуватися до відповідей на питання і справлятися з комп'ютерними проблемами, коли вони трапляються - чого звичайно не стається, коли це зручно для мене та моєї сім'ї! Хоча це правда, що програмно забезпечення покращилося в результаті використання розподілених обчислень та допомоги від таких компаній, як Intel, це не мета проекту. Кількість людей, які страждають від раку, ВІЛ та великої кількості других захворювань, жахаюче велика, і багато лікарських препаратів мають обмежене застосування, занадто дорогі для бідних або мають серйозні побочні ефекти. Той вклад, який я можу зробити - це велика кількість досліджень, які необхідні для покращення терапії захворювань та використання технології комп'ютерного передбачення.

Алексей Тихонов: Які плани Find-a-Drug на 2005 рік?

Кейт Девіс: Можливо, буде не зовсім підходящим вказувати, які проекти ми зможемо почати - хоча багато наших учасників вже знають, що в нас є плани проекту по захворюванню Крейтсфілда-Якобі. Ми будемо продовжувати рух в науковій частині проекту з спільною метою покращити точність передбачення. Наприклад, в наступні 2 роки ми очікуємо, що ми будемо розвивати технологію, яка дозволить використати місця зв'язування на білку, де молекули води грають роль посередника, а також білків, які можуть змінити форму місця зв'язування при вбудовуванні молекули!