Ukraine

Кейт Девис - хорошо известный человек в вычислительной биохимии, и он с удовольствием согласился ответить на некоторые наши вопросы для сайта medico.ru о проекте Find-a-Drug (Найди Лекарство), где он является научным директором.
Find-a-Drug является проектом распределенных вычислений, в котором может участвовать каждый, у кого есть компьютер и доступ в Интернет. Идея распределенных вычислений состоит в том, что процессор Вашего компьютера может выполнять миллионы инструкций в секунду, но большинство времени он ждет Ваших команд. Клиентская программа позволяет загрузить эти "ждущие циклы" своими вычислениями без какого-то либо воздействия на нормальное использование компьютера. Также это программа иногда соединяется с серверами проекта для того, чтобы получить задание и отправить результат.

Алексей Тихонов: Любое человеческое заболевание связано с человеческим геномом - болезнь может быть вызвана или дефектом в структуре гена, или нарушением регуляции в экспрессии гена. Секвенирование генома закончена, но мы пока еще не вылечили ни одного заболевания с помошью этих новых знаний. Так что же нам делать дальше?

Кейт Девис: У некоторых заболеваний нет генетической природы - в том числе у вирусных и бактериальных инфекций, хотя порой способность нашей иммунной системы справляться с ними зависит от нашей ДНК.
Геном определяет, какие белки могут присутствовать, но он не просто определяет количество белков в различных тканях. Предполагается, что определенные хронические заболевания и побочные эффекты лекарственных препаратов зависят от того, какие протеины экспрессируются (т.е. присутствуют) в клетке. Мы, вероятно, еще в течение многих лет не сможем предсказывать, какие белки будут экспрессироваться или их полную роль в заболевании. К счастью, достаточно часто можно измерить в лаборатории, какие белки присутствуют, и выяснить роль многих белков.

Алексей Тихонов: Кейт, я догадываюсь, что THINK (вычислительная часть клиентской программы Find-a-Drug) может предсказывать, сможет ли малая молекула (т.е. предполагаемый лекарственный препарат) ингибировать рецептор. Как это может быть измерено? Может ли молекула связаться с рецептором, но не обладать эффектом его ингибирования?

Кейт Девис: Мы используем улучшенную функцию ChemScore, которая, как мы полагаем, дает наилучшее представление о том, в какой степени молекула связывается с белком.
К сожалению, может быть так, что молекула связывается, но не ингибирует белок или может быть легко вытеснена из рецептора. В лабораторных тестах такие молекулы будут интерпретироваться как ложноположительные результаты. Алгоритмы, которые мы используем, позволяют нам контролировать аминокислоты, с которыми связывается молекула - если мы ошибемся с их выбором, то у нас будет большое количество ложнопозитивных результатов! Мы также осведомлены о ложноотрицательных результатах, хотя мы меньше обеспокоены насчет них из-за большого количества молекул, которые мы тестируем.

Алексей Тихонов: Существуют тысячи кристаллических структур белков и миллиарды молекул, которые отвечают критериям лекарственноподобности. Как Вы можете рассчитывать на то, что эта задача может быть выполнена в настоящее время с ограниченными вычислительными ресурсами?

Кейт Девис: В формате PDB сейчас описано примерно 28000 структур (http://www.rscb.org) и в дополнение могут быть построены высококачественные модели гомологов (у которых похожая последовательность аминокислот). Необходимо иметь понимание роли белков перед тем, как судить о возможной ценности задачи, заключающейся в блокировании или ингибировании роли этого белка. Тем не менее, возможно, существуют тысячи перспективных белков-целей. Нашей задачей является найти ингибиторы для интересных с нашей точки зрения целей, которые мы подобрали по критериям влияния на болезнь и возможности продолжать исследования.

Количество хитов обычно бывает достаточно большое, и у нас вполне есть уверенность в том, что некоторые из них покажут значительную активность в лабораторных тестах, а, следовательно, мы сможем подтвердить возможность будущего синтеза и тестирования дериватов..

Алексей Тихонов: Как у вас возникла идея использовать ресурсы волонтеров для виртуального скрининга?

Кейт Девис: Первым Интернет-проектом, в котором использовался THINK, был проект Оксфордского университета и компании United Devices. United Devices искали проект, который пользовался общественным интересом и смог бы рекламировать их программное обеспечение для распределенных вычислений, и привлекли Оксфордский университет. В это время я был почетным степендиатом в Оксфорде и предложил проект широкого виртуального скрининга, я также выбирал первоначальные 12 белков-целей для ракового проекта. Я работал над программами виртуального скрининга много лет и до этого использовал внутренние сети (Интранет) для таких вычислений. Поэтому было действительным прогрессом переместить все это на Интернет-платформу. Дальше стало ясно, что United Devices не интересовал переход на более новые (и более лучшие и быстрые) версии THINK, и я основал Find-a-Drug. Этот проект также обеспечивает среду, где мы можем более легко отслеживать прогресс и сотрудничать с большим количеством исследователей..

Алексей Тихонов: Какие ограничения имеет Find-a-Drug по сравнению с Интранет виртуальным скринингом. Как вы справились с этими ограничениями?

Кейт Девис: Часто самым большим ограничением является то, что задания должны выполняться за разумный период времени и давать количество хитов, с которым можно справиться. Неизбежно может занять дополнительное время пересмотр и переработка заданий. Но одним из несомненных преимуществ является то, что вы можете обрабатывать больше молекул и, возможно, найти лучшие хиты.

Алексей Тихонов: Каковы Ваши научные цели в Find-a-Drug?

Кейт Девис: Если говорить упрощенно, то нашими целями является найти лучшие лекарства для различных серьезных и угрожающих жизни заболеваний. Временные рамки для разработки лекарств и клинических испытаний очень велики и стоимость очень велика (10 миллионов долларов часто бывает недостаточно). Практически же пройдет много лет, прежде чем мы узнаем, что цель была достигнута из-за временных рамок для разработки лекарств и разработки.

Алексей Тихонов: Кейт, Find-a-Drug достигло успеха в программах NIH DTP Human Tumor Cell Line Screen и в программе NIH In Vitro Anti-HIV screening с таким высоким процентом позитивным результатов как 13% (6 из 44 молекул) для домена тирозинкиназы рецептора фактора роста фибробластов I и 11% (5 из 47 молекул) для фосфатидилинозитол 3 киназы. Как вы могли бы прокомментировать этот успехи?

Кейт Девис: Возможно, было бы полезно сравнить эти результаты со случайными тестами, которые обычно дают менее 0.1% хитов. Результаты, которые вы процитировали, возможно, ниже наших средних результатов - у нас есть примеры достижения 50% активности! Действительной проблемой является синтезировать и протестировать больше молекул с другими нашими научными партнерами. Тем не менее, эти результаты, которые были получены на небольшом наборе молекул, заставляют нас ожидать, что 10-30% хитов будут показывать активность при тестировании в лаборатории.

Алексей Тихонов: Трудно ли найти партнеров, которые используют результаты? Боятся ли партнеры использования вычислительных ресурсов волонтеров?

Кейт Девис: Мы обычно обнаруживаем, что у больших фармацевтических компаний есть достаточно слабый интерес к виртуальному скринингу - у них есть широкие возможности экспериментально тестировать сотни тысяч молекул на связывание с белком. Меньшие по размеру компании, биотехнологические и научные лаборатории должны быть более склонны с использованию новых технологий и менее расточительны - если вам это нравится, то они разрабатывают лекарства умнее! Тот факт, что наши хиты были выявлены через Интернет, никак не затрагивает возможность компаний патентировать биологическую активность молекул.

Алексей Тихонов: Кто является партнерами FAD? Трудно ли их найти?

Кейт Девис: Мы публикуем детали сотрудничества на страницах проектов на нашем веб-сайте. Найти партнеров является затратной задачей по времени. Я часто должен преодолевать скептицизм. Персональные контакты часто играли ключевую роль в тех научных связях, которые есть у нас сейчас. Мы всегда находимся в переговорах с потенциальными партнерами.

Алексей Тихонов: Если лекарство будет найдено, кто получит всю прибыль? Разумно ли вообще волонтерам расходовать свои ресуры для прибыли фармацевтических компаний?

Кейт Девис: Проект ведется на бесприбыльной базе. Мы взяли на себя обязательство жертвовать любую прибыль на будущие исследования через благотворительное общество.. Большинство участников мотивированы возможностью для найти новые методы лечения для серьезных заболеваний.

Если мы достигнем целей наших исследований, то тогда те люди, кто в другом случае умер бы или страдал от серьезного заболевания, будут иметь перспективу получить новые и лучшие лекарственные препарата..
Однако разработка лекарств и клинические испытания занимают много лет и стоят десятки миллионов фунтов. Это значит, что ваши партнеры должны быть с туго набитыми кошельками и с понимать, что большинство лекарств не окажутся на рынке (самые недавние оценки предполагают, что 99% новых лекарств будут отсеяны во время разработки или клинических испытаний. В нашей договоренности с партнерами оговорено, что если молекула достигает определенного рубежа в разработке, то вознаграждение передается через благотворительное общество для финансирования начальных исследований.

Много людей жертвуют деньги благотворительным обществам, связанными с онкологическими заболеваниями, но жертвование компьютерного времени - это то, где люди могут отслеживать свой вклад и прогресс в исследованиях. Дружеское соревнование в командах может также придать участию более интересным..

Алексей Тихонов: Известно, что только 10% лекарств являются коммерчески успешными. Также известно, что современные лекарства недоступны для третьего мира из-за их высоких цен. Могут ли такие проекты с огромным масштабом изменить эту ситуацию?

Кейт Девис: В прошлом году мы видели, что большие фармацевтические компании предоставили некоторые лекарства третьему миру по гораздо меньшей цене - возможно по цене, которая покрывает себестоимость производства, но не исследований, разработки и рыночных стоимости. Это мало что изменит в экономике создания лекарств для заболеваний, которые не столь обычны для развивающихся стран. Мы надеемся, что для таких заболеваний как малярия и туберкулез, чья частота увеличивается в странах третьего мира, Find-a-Drug может обеспечить научные группы с идеями молекул, которые можно сделать и протестировать. Многообещающее большое количество хитов, из которого можно выбрать, будет означать лучший выбор молекулы потенциального лекарства с меньшим количеством побочных эффектов и меньшим риском неудачи в разработке и клинических испытаниях. Такие страны, как Китай, могут проводить лабораторные испытания с гораздо меньшей стоимостью, чем в США или Европе и обеспечивание этого встречает одобрение Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ). Я ожидаю, что у стран третьего мира будет больше доступных лекарства для большего числа заболеваний.

Алексей Тихонов: Как вы смогли сделать Find-a-Drug широко известным и популярным проектом?. Вы тратили дополнительные денежные ресурсы на это?

Кейт Девис: Была значительная информация в прессе о первоначальном проекте Оксфордского университета - частично как результат спонсорства Интел. Значительная часть сообщества участников ФАД ранее участвовали в проекте Оксфордского университета, а другие узнали об этом из сайтов, посвященным распределенным вычислений. Много людей дают деньги благотворительным обществам, но при жертвовании компьютерного времени прогресс может быть немедленно отслежен.

Алексей Тихонов: По какой причине Вы основали Find-a-Drug?

Кейт Девис: Этот проект потребляет очень много моего времени. Вы должны приготовиться к ответам на вопросы и справляться с компьютерными проблемами, когда они случаются - чего обычно не происходит, когда это удобно для меня или моей семьи! Хотя это правда, что программное обеспечение улучшилось в результате использования распределенных вычислений и помощи от таких компаний, как Intel, это не цель проекта. Количество людей которые страдают от рака, ВИЧ и множества других заболеваний устрашающе велика, и многие лекарственные препараты имеют ограниченно используются, слишком дороги для бедных или имеют серьезные побочные эффекты. Тот вклад, который я могу сделать - это большее количество исследований , которые необходимы для улучшения терапии заболеваний и использования технологии компьютерного предсказания.

Алексей Тихонов: Каковы планы Find-a-Drug на 2005 год?

Кейт Девис: Возможно, будет не совсем подходяще указывать, какие проекты мы можем начать - хотя много наших участников уже знают, что у нас есть планы проекта по болезни Крейтсфилда-Якоби. Мы будем продолжать движение в научном части проекта с общей целью улучшить точность предсказаний. Например, в следующие 2 года мы ожидаем, что мы будем развивать технологию, которая позволит использовать места связывания на белке, где молекулы воды играют роль посредника, а также белки, которые могут изменять форму места связывания при встраивании молекулы!

Я надеюсь что мы сможем добиться прогресса с некоторой графикой для участников, которые используют Linux, но в настоящее время мы не уверены, что у нас хватит ресурсов на это..