Проект исследования рака Intel-UD будет способствовать исследованиям по открытию новых лекарств от рака путем объединения знания химии, компьютеров и специализированного программного обеспечения организаций и частных лиц, которые активно участвуют в борьбе с раком.

Исследования концентрируются на нескольких протеинах, которые определены в качестве возможной цели в терапии рака. С помощью процесса, называемого "виртуальным отбором", специальное аналитическое программное обеспечение выявит молекулы, которые взаимодействуют с указанными протеинами, и определит, какие из выявленных молекул-кандидатов обладают наибольшей вероятностью превратиться в лекарственное средство. Этот процесс похож на поиск нужного ключа для открытия специального замка - путем перебора миллиона за миллионом молекул-ключей.

Участники проекта исследования рака получают через интернет пакет молекул, которые затем исследуются на их компьютере с использованием программного обеспечения по моделированию лекарств, называемого THINK. Программа THINK анализирует данные о молекуле путем создания ее трехмерной модели и изменения ее формы (или структуры) с целью соединения с молекулой протеина. Если соединение произошло и дало начало взаимодействию с протеином, то регистрируется "попадание". Эти попадания и являются тем, ради чего затевалось исследование. Любое из этих попаданий может, в конечном итоге, привести к созданию лекарства. Все попадания регистрируются, ранжируются по силе взаимодействия и сохраняются для последующей стадии проекта.

Ожидается, что этот проект станет наибольшим из когда-либо предпринимавшихся проектов в вычислительной химии. Чем больше частных лиц будут использовать свои компьютеры, тем больше будет ресурсов для развития проекта. 

ПОЧЕМУ ВАМ НАДО УЧАСТВОВАТЬ В ПРОЕКТЕ

Нам нужны лучшие результаты

За пять десятилетий исследования рака, усилия по открытию и разработке лекарственных средств привели к созданию более 40 лекарств для лечения рака. Эти противораковые препараты продлевают жизнь многим больным, но часто слишком дорогой ценой. Побочные эффекты, обычно связанные с лечением рака, могут быть такими же плохими, как и само заболевание. Побочные эффекты могут быть настолько сильными, что они ограничивают дозы препаратов, которые получают больные. При этом половина всех больных раком не могут быть вылечены существующими препаратами.

В дополнение ко всем этим недостаткам, терапия еще является достаточно дорогостоящей - на лечение рака расходуются значительные суммы. Около 6% от всех расходов на здравоохранение приходится на лечение раковых заболеваний. Открытие новых лекарств дает надежду как на уменьшение страданий связанных с лечением, так и на его удешевление.

Трудно найти проблему, которая заслуживала бы большей борьбы за ее решение - высокий уровень смертности, страдания больных и высокая стоимость лечения делают борьбу с раком приоритетной в научных исследованиях.

Проверьте новую возможность борьбы с заболеванием

Время является важным фактором в появлении лекарственного средства, особенно для такого смертельного заболевания, как рак. Путь от идеи до открытия, тестирования и появления лекарства на рынке может быть долгим, но каждый день, на который сокращается время до появления препарата, может спасти сотни жизней.

При обширном предварительном отборе даже самые скромные оценки количества молекул, которые необходимо проверить, составляют более двухсот миллионов для каждого протеина - обескураживающее число. Анализ такого большого количества молекул требует огромных вычислительных мощностей. При таких больших цифрах даже возможности суперкомпьютеров являются ограниченными. Любой суперкомпьютер имеет предел производительности. То есть, если объем задания в три раза превышает предел производительности, задания должно быть разделено на очереди и решаться последовательно. Проект, аналогичный нашему, может занять так много времени, что исследователь даже не возьмется за решение задачи - он не получит результата на протяжении своей жизни. Однако, при использовании распределенных вычислений, тысячи или даже миллионы отдельных компьютеров могут работать над разными молекулами одновременно, и время до получения результата может быть значительно сокращено.

Распределенные вычисления через интернет позволяют проводить исследования потрясающего объема и сложности. Если наш проект будет успешным, общественное пожертвование вычислительных мощностей может стать одним из самых мощных инструментов в современных исследованиях лекарств.

Что Вы увидите после установки Агента

Когда участник проекта инсталирует Агента UD, то также устанавливается специальный скринсейвер UD. Этот скринсейвер является необязательным, но если участнику это интересно, то скринсейвер показывает графику, связанную с выполнямым в данный момент заданием. Это позволяет участнику увидеть, как его компьютер участвует в проекте. Если участник не хочет использовать скринсейвер, эта графика в любой момент доступна к просмотру после клика на иконке UD в панели задач и нажатия на кнопку "Информация".

THINK скринсейвер: что все это значит?

На экране слева показываются серии трехмерных изображений молекул. Молекулы состоят из различных атомов и связей, которые изображены как цветные шарики, соединенные прутиками. (Прутики изображают связи между атомами). Существует несколько основных атомов, составляющих органические молекулы, которые Вы можете определить используя легенду в скринсейвере. Еще один представленный в легенде атом, называемый "гетеро-атомом", означает любой другой атом, который не входит в состав обычных пяти атомов, которые составляют большинство живого. Также Вы можете видеть цифровое "название молекулы" которое присваивается каждой молекуле в целях ее идентификации.

То, что вы видите, представляет собой молекулу, которая подвергается виртуальному анализу. Она изменяется или конформируется в разнообразные формы с целью соединения с молекулой протеина. Например, атом водорода должен находиться ближе к двум атомам кислорода, чтобы, возможно, создалось взаимодействие. THINK будет стараться придать молекуле разные формы чтобы элементы соединились. Каждая форма молекулы представляет собой один конформационный вариант структуры. THINK очень быстро работает с молекулами и вариантами структуры - числа изменяются так быстро, что все они не отображаются на экране, изображаются только некоторые молекулы. THINK работает слишком быстро, чтобы наблюдать за ним! Когда вариант структуры молекулы соединяется с молекулой протеина и вызывает взаимодействие, то регистрируется "попадание". Эти попадания и являются тем, ради чего затевалось исследование. Любое из этих попаданий может, в конечном итоге, привести к созданию лекарства. Все попадания регистрируются, ранжируются по силе взаимодействия и сохраняются для последующей стадии проекта.

Изображение в правой части экрана представляет собой протеиновую цель, с которой может взаимодействовать исследуемая молекула. Это одна из нескольких целей, взаимодействие с которыми будет изучаться у каждой из двухсот миллионов молекул, отобранных для этого проекта.

Иногда молекула может обрести новые возможности содеиниться с протеином, если ее немного изменить. В этом случае THINK может рассмотреть изменения или замены атомов в некоторых вариантах структуры молекулы и создать структуры "de novo" - или измененные молекулы.

В результате, свойства новой молекулы могут быть более желательными, чем свойства исходной молекулы. Этот процесс добавляет несколько переменных к каждому анализу молекулы, так что THINK может рассмотреть самые потенциально многообещающие варианты. Не все молекулы имеют структуру, которую имеет смысл изменять, поэтому счетчик de novo будет появляться только время от времени.

Прочие кнопки графического интерфейса обеспечивают доступ к дополнительной информации о задании, выполняемом компьютером, как он соотносится с другими компьютерами и другой информации о проекте. 

СОСТАВНЫЕ ЧАСТИ ПРОЕКТА

Это исследование имеет несколько составляющих. Они включают несколько протеинов, сотни миллионов молекул, программное обеспечение, которое анализирует химические реакции и программную платформу, которая позволяет осуществлять распределенные вычисления. Далее приведен обзор этих компонентов и кратко описано их взаимодействие.

Цели: Протеины

Основой данного проекта является поиск. Он фокусируется на нескольких протеинах, которые в предыдущих исследованиях были определены в качестве хорошей цели для терапии рака. Эти протеины обладают специфическими зонами или "целевыми участками" в их структурном строении, на которых молекула лекарственного средства может соединиться с протеином для создания желаемого взаимодействия.

Ниже перечислены некоторые целевые протеины, отобранные из этого исследования. Если процессом, в котором участвуют протеины, можно управлять, то, вероятно, и самим развитием рака можно управлять. Другие протеины могут быть добавлены в процессе развития исследования. Это будет зависеть от числа участников, которые, в конечном счете, предоставят свои ПК для осуществления этой цели.

Пероксид дисмутазы (SOD) является энзимом, который замещает пероксидный (О2-) радикал. Говоря о питании, мы часто слышим об "антиоксидантах". Представьте, что SOD и есть натуральный антиоксидант. Поскольку раковые клетки вырабатывают больше оксидантов, чем нормальные клетки, они способны просто окислить себя до смерти. Поэтому SOD является целевым протеином - если SOD в раковой клетке будет ингибирован, то раковые клетки будут повреждены и будет контролироваться их дальнейшее развитие.

 Неконтролируемый рост рака стал легендой. Но такого рода рост нуждается в большом притоке крови в зону расположения клеток. Фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) способствует росту кровеносных сосудов. Если рост кровеносных сосудов можно будет ограничить, то, теоретически, можно будет предотвратить развитие рака.

RAS протеины подают химическое "сообщение", которое активирует рост клеток. Без этого сигнального фактора, клетки не "знали" бы, что им нужно расти. Ингибирование RAS в раковых клетках означает конец их неконтролируемому росту.

Циклооксигеназа (СОХ) сохраняет кровеносные сосуды открытыми и обеспечивает приток крови в зонах поврежденной ткани, которые часто возникают вокруг определенных раковых опухолей. Опять таки, если, ингибируя COX, перерезать необходимое для роста раковых клеток кровоснабжение, раковые клетки могут и не выжить.

Ключи: Молекулы

Для создания лекарственного средства научно-исследовательская организация должна найти, исследовать и воспроизвести молекулу, которая вступает в желаемое фармацевтическое взаимодействие. Нахождение молекулы, которая взаимодействует с целевым протеином (или другим элементом, способствующим развитию процесса болезни) изменяя этот процесс, то есть, взаимодействует с лекарственным эффектом, является ключевым в процессе открытия успешного лекарства.

Именно огромное количество молекул, которое необходимо исследовать, и делает процесс открытия таким захватывающим. Существуют миллиарды и миллиарды молекул, которые могут потенциально обладать свойствами лекарства. Те, которые рассматриваются в данном исследовании, отбираются из "каталога" молекул, которые были предварительно определены, как возможно обладающие необходимыми характеристиками. Каждая молекула пройдет через процесс виртуального отбора с использованием программы THINK. Будут созданы виртуальные модификации этих молекул для того, чтобы повысить вероятность взаимодействия с активными зонами протеина. Эти манипуляции над молекулами дают исследователям еще несколько возможных "вариантов" структуры каждой отдельной молекулы. Новые структуры, полученные из оригинальной молекулы, называются "de novo" производными.

Программа открытия лекарств: THINK

THINK - это компьютерная программа открытия лекарств, разработанная одним из ведущих фармацевтических консультантов Кеитом Девисом (Keith Davies) из "Тревенер Консалтантс". THINK - это приложение, которое участники проекта могут видеть выполняющимся на экранах своих компьютеров, в то время когда им исследуется возможность молекул взаимодействовать с одним из протеинов.

THINK оценивает свойства молекул, чтобы определить, возможно ли их взаимодействие с целевым протеином. Это не так просто сделать. Довольно трудно исследовать структуру молекулы и определить ее потенциал, поскольку она является трехмерным объектом и может принимать множество форм. Поэтому THINK имеет конформационный блок, который рассчитывает и изучает все возможные варианты изменения формы молекулы, которые могут помочь ей провзаимодействовать или "состыковаться" с протеином. В некоторых положениях взаимодействие между молекулами может и не произойти. Например, два атома, которые вместе могут взаимодействовать с протеином, могут не находится рядом друг с другом в данном варианте структуры. Поэтому молекула подвергается конформированию чтобы определить, не будут ли в другом варианте структуры необходимые элементы находиться рядом для образования взаимодействия. Более того, THINK исследует молекулы, чтобы узнать, нельзя ли внести небольшие изменения (de novo производные), с целью повышения их шансов на химическое взаимодействие, что позволяет исследователям проанализировать еще несколько варинатов для каждой молекулы. Далее THINK использует функцию оценки, которая позволяют оценить любое взаимодействие, чтобы помочь определить, какой вид взаимодействия и какие молекулы имеют лучшие шансы стать лекарством.

В среднем, оценка каждой молекулы для каждого протеина на компьютере 750МГц должна занимать 1-2 минуты, но некоторые молекулы имеют более сложную структуру, чем другие, могут иметь больше вариантов структуры или de novo производных, что может значительно увеличить время анализа.

Распределенные вычисления: мета-процессорная технология

Мета-процессорная технология United Devices - это программная платформа распределенных вычислений, которая позволяет персональным компьютерам отдельных лиц вместе работать над этим исследованием. Одним из компонентов этой платформы является UD Agent, программа которую запускают на своих компьютерах участники исследования, чтобы принять участие в проекте. UD Agent получает с мета-процессорных серверов, находящихся в United Devices блоки данных, использует свободное процессорное время для анализа молекул и протеинов, и после этого передает результаты обратно мета-процессорным серверам. Чем больше людей запустят UD Agent и будут использовать свои ПК, тем больше мощностей будет для продвижения проекта.

ОБЩАЯ КАРТИНА: ШАГИ К ОТКРЫТИЮ

Проект виртуального отбора является только частью длительного процесса по созданию лекарства. Большая работа была проведена перед этой стадией исследования, но и после завершения проекта виртуального отбора предстоит приложить еще немало усилий, прежде чем долгожданное лекарство будет доступно больным. Ниже кратко описаны все стадии этого процесса.

Все началось в лаборатории

Первый этап был выполнен различными исследовательскими проектами в онкологических лабораториях, которые работали над определением целевых протеинов.

Второй этап заключался в выборе и получении доступа к молекулярным данным. Ни одна из организаций не обладает полным списком молекул, которые могут вести себя как лекарства и взаимодействовать с целевыми протеинами. Различные каталоги молекул составлены и являются собственностью десятков университетов и компаний, расположенных по всему миру. Несколько организаций любезно предоставили свои каталоги молекулярных данных для этого проекта.

Затем последовал этап предварительного отбора. Его задача заключалась в исключении из исследования тех молекул из каталога, которые были слишком большими, нерастворимыми в воде или слишком нестабильными.

Проект исследования рака Intel-United Devices

Этот этап и является проектом, который сейчас выполняется. Вся база данных по молекулам разделена на "блоки для обработки", которые передаются участниками проекта, установившим на свих компьютерах Агента UD. Каждый блок состоит из 100 молекул. При получении первого блока молекул участники также получают программу THINK, которая будет их анализировать, и карту целевого протеина, взаимодействие с которым будет исследоваться.

THINK на компьютере участника вычисляет трехмерные координаты различных вариантов конформационной структуры молекул. Каждый вариант структуры проверяется на взаимодействие с целевым протеином и каждое зарегистрированное "попадание" оценивается по критерию силы взаимодействия и некоторым другим показателям. После завершения анализа блока молекул Агент UD отсылает обратно полученную информацию и получает следующий блок молекул.

В дальнейшем все полученные результаты будут сведены вместе. Удачные молекулы - те, у которых сила взаимодействия была наибольшей, будут проанализированы и сравнены друг с другом с целью определения того общего, что позволило им взаимодействовать с протеином. Это необходимо для определения "фармакофоры" - базовой структуры, необходимой для начала создания лекарства. Фармакофора является перечнем обязательных свойств молекулы, необходимых для взаимодействия с целевым протеином.

Дальнейшие шаги

В определенный момент времени виртуальные молекулы должны уступить место реальным вещам. Используя полученную фармакофору как новую карту, фармацевтические компании или исследовательские лаборатории будут синтезировать молекулы и исследовать их не виртуальное взаимодействие. В этом проекте все результаты виртуального отбора остаются в собственности Оксфордского университета и NFCR. То есть, все права на результаты исследования остаются у неприбыльных организаций, которые занимаются исследованиями рака.

Завершение этапа виртуального отбора является началом многочисленных исследований, которые должны быть проведены в лабораториях с целью исследования лекарства и начала его промышленного производства, необходимого, чтобы помочь реальным больным раком. Исследование межмолекулярного взаимодействия является хорошим началом в процессе создания лекарства, но нахождение биохимической реакции не является достаточным. Чтобы молекула превратилась в реальное лекарство от рака, ее действие должно быть исследовано в человеческом организме и должна быть найдена возможность ее промышленного синтеза.